Frågedatum: 2025-07-16
RELIS database 2025; id.nr. 1462, LUPP
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lågdos metotrexat och tidig menopaus



Fråga: Kan lågdos metotrexat orsaka prematur menopaus?

Sammanfattning: Litteraturen ger i dagsläget inget tydligt stöd för att lågdos metotrexat orsakar prematur menopaus. Den enda mindre studie som specifikt undersökt effekten av metotrexat på menopausålder har inte kunnat påvisa denna koppling. Nuvarande evidens tyder snarare på att en underliggande autoimmun sjukdom i sig kan bidra till en tidigare menopaus.
Tre mindre studier som undersökt effekterna av metotrexat på hormonella markörer för ovarial funktion har visat motstridiga resultat, och ett fåtal fallrapporter har beskrivit övergående amenorré i samband med metotrexatbehandling, men evidensen är begränsad.

Svar: Menstruationsrubbningar anges som en sällsynt biverkning av metotrexat i produktresumén, men prematur menopaus eller amenorré nämns inte (1). Dessa biverkningar återfinns inte heller i andra källor såsom kunskapsstödet Lexicomp (2) eller uppslagsverket Meyler’s side effects of drugs (3).

Lågdos metotrexat och menopausålder
Vid litteratursökning riktad mot lågdos metotrexat vid reumatologiska indikationer och prematur menopaus hittade vi enbart en polsk studie från 2016 (4). Studien granskade menopausålder hos 342 kvinnor som diagnostiserats och behandlats med metotrexat för reumatoid artrit (RA) före klimakteriet. Resultaten visade att kvinnor med premenopausal debut av RA genomgick klimakteriet signifikant tidigare än friska kontroller, men ingen specifik effekt av metotrexat (i doser mellan 15–25 mg per vecka) kunde påvisas. Författarna konkluderar att den underliggande sjukdomen snarare än behandlingen kan bidra till tidigare menopaus (4). Vi noterar att autoimmuna sjukdomar i sig, inklusive systemisk skleros, har diskuterats som möjliga orsaker till prematur ovariell insufficiens (5–7).


Lågdos metotrexat och ovarialreserv
Vid utvidgad litteratursökning på metotrexats inverkan på ovarial funktion identifierades tre mindre studier med blandade resultat. Dessa studier undersöker främst hormonella markörer snarare än faktisk menopausålder.

En amerikansk studie från 2021 undersökte sambandet mellan artritbehandling och ovarialreserv genom att mäta anti-Müllerskt hormon (AMH) hos 129 kvinnor med artrit. Totalt behandlades 56 kvinnor med metotrexat, varav 25 av dem i kombination med TNF-alfa-hämmare. Metotrexatdoser varierade mellan 5 och 20 mg/vecka. Resultaten visade att kvinnor med artrit hade lägre AMH-nivåer än friska kontroller, men långtidsbehandling med metotrexat var inte associerad med snabbare årlig minskning av AMH i denna studie (8).

En brasiliansk studie från 2014 undersökte ovarial reserv hos 57 kvinnor med barndomsdebuterande systemisk lupus erythematosus (SLE) jämfört med 21 friska kontroller. 19 kvinnor i patientgruppen behandlades med metotrexat. Studien visade att AMH-nivåerna var signifikant lägre hos SLE-patienterna, och att AMH-nivåerna korrelerade negativt med den kumulativa metotrexatdosen (9). Det bör dock noteras att vissa patienter hade fått höga kumulativa doser, upp till 14 g, vilket sannolikt påverkade utfallet.

En annan mindre malaysisk studie från 2020 inkluderade 32 kvinnor med RA som behandlades med metotrexat i doser upp till 15 mg/vecka i minst sex månader. Studien visade att både längre behandlingstid och högre kumulativ metotrexatdos korrelerade med högre FSH nivåer. Men när sjukdomsaktivitet också inkluderades i analysmodellen föreföll endast detta mått vara en signifikant prediktor, vilket tyder på att inflammation per se kan ha en större inverkan på FSH än behandling (10).

Dessa studier är begränsade av små patientgrupper, möjlig bias och avsaknad av utfallsmått på menopausålder.

Fallrapporter om metotrexat i lågdos och amenorré
Vi hittar också två fallrapporter som beskriver övergående amenorré i samband med metotrexatbehandling.

En fallrapport beskriver en 44-årig kvinna med RA som behandlades med veckovisa injektioner av 25 mg metotrexat och utvecklade amenorré fem år efter behandlingsstart. Hormonnivåerna var inom referensintervallen, men ett förtjockat, proliferativt endometrium hittades. Patienten fortsatte behandlingen och menstruationen återkom efter två år, men upphörde sedan igen. Författarna spekulerade i att metotrexat kan ha haft en direkt hämmande effekt på endometriet (11).

En annan fallrapport beskriver en 35-årig kvinna med psoriasisartrit som utvecklade reversibla episoder av amenorré under behandling med metotrexat. Amenorré upphörde cirka två månader efter utsättning av metotrexat, men återkom sedan under behandling med adalimumab. Även efter utsättning av adalimumab återkom menstruationen efter cirka två månader, men behandling med etanercept resulterade också i amenorré. Menstruationen återkom igen cirka två månader efter att etanerceptbehandlingen avbröts. Undersökningar visade låga östradiolnivåer samt förhöjda FSH- och LH-nivåer, men bevarade AMH-nivåer (12).

Referenser:
  1. Orion Pharma. Methotrexate Orion Pharma (metotrexat), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 22 juni 2022 [citerad 17 oktober 2022]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
  2. Lexicomp® Drug information [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; 16 november 2022 [citerad 10 juli 2025]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
  3. Meyler’s Side Effects of Drugs - ClinicalKey [Internet]. [citerad 22 mars 2024]; Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/#!/browse/book/3-s2.0-C20091624771?indexOverride=GLOBAL
  4. Banas T, Hajdyla-Banas I, Pitynski K, Niewegłowska D, Juszczyk G, Ludwin A, m.fl. Age at natural menopause in women on long-term methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Menopause. oktober 2016;23(10):1130.
  5. Nigam A, Prakash A, Sharma S, Kumar N. Premature Ovarian Failure – An Unusual Manifestation of Systemic Sclerosis. J Hum Reprod Sci. 2017;10(1):58–60.
  6. Szeliga A, Calik-Ksepka A, Maciejewska-Jeske M, Grymowicz M, Smolarczyk K, Kostrzak A, m.fl. Autoimmune Diseases in Patients with Premature Ovarian Insufficiency—Our Current State of Knowledge. Int J Mol Sci. 05 mars 2021;22(5):2594.
  7. Dai L, Xu D, Li X, Huang S, Duan X, Zheng A, m.fl. Reproductive health in female patients with systemic sclerosis: a cross-sectional study. Rheumatology. 01 juli 2024;63(7):1911–6.
  8. Alexander VM, Ashley-Martin J, Riley JK, Cooper AR, Ratts VS, Jungheim ES. Association between arthritis treatments and ovarian reserve: a prospective study. Reprod Biomed Online. 01 juni 2021;42(6):1203–10.
  9. de Araujo D, Yamakami L, Aikawa N, Bonfá E, Viana V, Pasoto S, m.fl. Ovarian reserve in adult patients with childhood-onset lupus: a possible deleterious effect of methotrexate? Scand J Rheumatol. 01 november 2014;43(6):503–11.
  10. Kyaw MT, Sakthiswary R, Ani Amelia Z, Rahana AR, Munirah MM. Effects of Methotrexate Therapy on the Levels of Gonadotropic Hormones in Rheumatoid Arthritis Patients of Reproductive Age. Cureus. 12(4):e7632.
  11. Kroft J, Sabra S, Arthur R, Wolfman W. Unexplained amenorrhea in a patient taking methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Gynecol Endocrinol. 01 mars 2010;26(3):179–80.
  12. Ladhari C, Torre A, Pers YM. Recurrent amenorrhoea associated with disease-modifying anti-rheumatic drugs: a case report. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(5):1035–6.