Kan systemiskt östrogen ge upphov till systemisk skleros eller symtom som påminner om systemisk skleros?

Fråga: En kvinna med nydiagnostiserad systemisk skleros började få symtom två månader innan hon påbörjade behandling med Divina Plus (estradiol + medroxiprogesteron) för klimakteriebesvär. Hon har försämrats men står fortfarande kvar på hormonbehandlingen. I patientens symtombild ingår puffy hands, Raynaudfenomen, ledbesvär samt lungpåverkan med misstänkt fibrosutveckling. I FASS står att Divina Plus kan förvärra systemisk lupus erythematosus (SLE). Behandlande reumatolog undrar om östrogen även kan trigga eller försämra systemisk skleros. Utsättning av hormonerna övervägs.

Sammanfattning: <b>Sammanfattning</b>

Det finns stöd i litteraturen för att östrogen är involverat i patogenesen vid systemisk skleros, men inga evidens för ett direkt samband. Emellertid finns också data som talar för att hormone replacement therapy (HRT) efter menopaus kan skydda mot utveckling av lungfibros vid systemisk skleros. Det finns hypoteser om mekanismer, men dessa är inte klarlagda och sannolikt komplexa. Det vetenskapliga underlaget utgörs främst av retrospektiva observationsstudier där urvalsbias och förväxlingsfaktorer generellt inte kan uteslutas. Det är därför oklart om två månaders exponering för exogent estradiol + medroxiprogesteron kan leda till försämring eller om avslut skulle påverka förloppet. Om det finns behov av att värdera detta får paus med HRT övervägas (dechallenge). Samtidigt har vi inte hittat några tydliga hinder för att fortsätta med HRT, om patienten har stor nytta av behandlingen.

Svar: <b>Utredning</b><br><br>Som frågeställaren redan konstaterat nämns inte systemisk skleros som biverkning i produktresumén för Divina Plus (estradiol + medroxiprogesteron) (1). Sjukdomen flaggas inte heller upp i avsnittet Varningar och försiktighet. Vi har även kontrollerat separata produktresuméer för estradiol respektive medroxiprogesteron samt andra kunskapskällor utan att finna uppgift om sådan känd biverkning (2–5). Bland de listade biverkningarna framträder ingen konstellation av enstaka reaktioner som påminner om patientens symtombild och/eller systemisk skleros. Under utredningen har noterats att Divina Plus avregisterades 2025-04-30, men det finns alternativ som innehåller samma hormoner.<br><br>Vid litteratursökning hittas mångåriga och fortfarande aktuella forskningshypoteser om att östrogen är inblandat i patogenesen för systemisk skleros. Bakgrunden är den högre prevalensen hos kvinnor, vilket även ses vid andra autoimmuna sjukdomar. Den här typen av misstänkta orsakssamband låter sig inte undersökas i prospektiva randomiserade kliniska prövningar, så det vetenskapliga underlaget blir begränsat till i huvudsak observationsstudier. Ett angreppssätt har varit att undersöka om det föreligger samband mellan exogent tillförda könshormoner och incidens av systemisk skleros. Det finns ganska mycket litteratur, men ännu ingen klarhet hur orsakskedjan ser ut. Sambanden beskrivs som komplexa och multifaktoriella.<br><br>Bland sökträffarna i PubMed hittas en systematisk litteraturöversikt från 2020 som ganska precis belyser den aktuella frågeställningen (6). Syftet med studien var att undersöka:<br>1) könshormoners roll i patogenesen vid systemisk skleros<br>2) hur hormonella förändringar påverkar sjukdomsprogressen<br>3) om behandling med könshormoner påverkar förloppet<br><br>Författarna fann att östrogennivåerna tenderar att vara högre i både män och kvinnor med systemisk skleros. Resultaten pekade vidare på att östrogen kan ha profibrotiska samt vasodilaterande egenskaper vid denna sjukdom. Efter menopaus kan den kliniska bilden ändras och då kan exogent hormontillskott (hormone replacement therapy; HRT) ha skyddande effekt mot utveckling av lungfibros. Slutsatsen blev att mer forskning behövs kring eventuell terapeutisk roll för könshormoner. <br><br>Översikten förefaller mycket gedigen och i referenslistan återfinns merparten av andra relevanta artiklar som vi hittat. Vi har valt att här ändå nämna några äldre studier och fallrapporter som kan vara av värde för en bredare kontext, varav alltså vissa ingår i översikten. Huruvida det kan föreligga publikationsbias, som att företrädesvis studier med funnet samband publicerats, har vi inte värderat. <br><br><i>Äldre observationsstudier/fallrapporter</i><br>2019 kom en studie från samma grupp som skrivit översikten 2020, där man undersökte om den kumulativa endogena östrogenexponeringen (CEEE) var associerad med svårighetsgraden av mikrovaskulära skador eller andra kliniska karakteristika vid systemisk skleros (7). Kohorten utgjordes av 97 kvinnor för vilka kliniska data inklusive nagelbäddsvideokapilläroskopi fanns tillgängliga. Reproduktionsmedicinsk information inhämtades via ett frågeformulär. CEEE beräknades, förenklat uttryckt, som tiden från menarche till menopaus med inklusion endast av preovulatorisk fas baserat på menstruationscykellängd. Avdrag gjordes för graviditeter, amning, perioder med p-piller samt tillstånd efter kirurgi i reproduktionsorganen. Förutom mikroangiopati värderades bl.a. tidig vs sen sjukdomsfas och lungengagemang. Inga statistiskt signifikanta samband sågs mellan CEEE och kliniska manifestationer av systemisk skleros. Studien var liten och hade flera begränsningar som t.ex. risken för recall bias (systematiskt fel pga. att studiedeltagarna minns fel eller ofullständigt).<br><br>2019 kom också en studie av Baker Frost et al där man fann att 83 män över 50 år med diffus kutan systemisk skleros (dcSS) hade högre nivåer av estradiol än friska kontroller och även högre än postmenopausala kvinnor med dcSS (8). Om positivitet för antikroppen anti-Scl-70 inkluderades i den statistiska modellen påvisades sämre överlevnadsprognos. Hypotesen bakom studien byggde på de profibrotiska egenskaper som setts hos estradiol, vilket den här gruppen forskat om i flera år. Redan 2013 publicerade de en artikel om att 68 postmenopausala kvinnor med dcSS hade högre serumnivåer av östron (E1) och estradiol (E2) jämfört med åldersmatchade friska kontroller (9). Inga patienter behandlades med HRT. Studien innehöll även en experimentell del där effekten av estradiol undersöktes på fibroblaster från hudbiopsier från 6 tvillingpar där den ena kvinnan var sjuk i systemisk skleros och den andra var frisk; alltså för att betydelsen av att ärftliga faktorer skulle vara minimerad. De studerade även effekten av estradiol ex vivo på hudbiopsier från en plastikkirurgisk klinik. Uttryck av profibrotiska ämnen analyserades med PCR-teknik och uttrycket kunde såväl stimuleras som hämmas med olika ämnen. Sammanfattningsvis tydde resultaten på att estradiol gynnar utvecklingen av en fibrotisk fenotyp vid systemisk skleros. Gruppen har, liksom andra, föreslagit att östrogenantagonister skulle kunna vara en behandlingsmöjlighet vid systemisk skleros, men ännu finns inga tydliga belägg för detta. För den aktuella frågeställningen har vi inte fördjupat oss i detta eller i de studier kopplade till bröstcancer som finns.<br><br>Forskningsfältet är alltså gammalt. År 2006 publicerades en mindre retrospektiv kohortstudie där man fann en möjlig förebyggande effekt av HRT mot isolerad pulmonell arteriell hypertension (PAH) vid systemisk skleros (10). Av totalt 61 kvinnor behandlades 20 med HRT i 6,7 år i medeltal. Ingen av dessa utvecklade PAH under uppföljningstiden, vilket inträffade hos 8/41 patienter i den obehandlade gruppen. Man noterade inga andra skillnader mellan patienterna som kunde förklara. Samma forskningsgrupp konstaterade i en tidigare artikel 2002 att den postmenopausala perioden är den största riskfaktorn för att utveckla isolerad PAH vid systemisk skleros, särskilt i kombination med HLA-B35 och CREST-syndrom (för mer information, se referenslistan i föregående referens).<br><br>2013 noterades att 30 (42%) av 71 patienter med systemisk skleros hade antikroppar mot östrogenreceptor a (ERa) (11). I blod från 90 friska personer fanns inga antikroppar. Nivån av antikroppar korrelerade med parametrar för sjukdomsaktivitet och svårighetsgrad. Inga direkta slutsatser dras om antikropparnas roll i patogenesen, även om artikeltiteln indikerar det, utan främst att antikroppar mot ERa skulle kunna vara markörer för sjukdomsprogress och utgöra modulatorer av immunsystemet hos patienter med systemisk skleros.<br><br>2018 publicerades en fallserie med tre patienter som indikerade möjligheten av att hormonbehandling för könsbyte triggade utveckling av systemisk skleros (12). Behandlingen såg olika ut för kvinnorna, men inkluderade östrogen. Tid till sjukdomsdebut var 2–5 år och det förelåg inga andra uppenbara predisponerande faktorer. Vid litteraturgenomgång hittade författarna inga liknande fall av systemisk skleros, men två fall av SLE.<br><br><i>Observationsstudier efter 2020</i><br>Efter litteraturöversikten 2020 har det kommit några stora observationsstudier om ett möjligt samband mellan behandling med könshormoner och utveckling av systemisk skleros. Dessa sammanfattas här:<br><br>2022 publicerade en fransk forskargrupp en uppdaterad lista över läkemedel med möjligt samband med systemisk skleros baserad på signaler i WHOs internationella biverkningsdatabas (13). Analysmetoden utgick från disproportionalitet, vilket förenklat kan beskrivas som att man undersöker om en reaktion har rapporterats oftare för vissa läkemedel än vad som förväntas om det inte föreligger ett samband och där hela databasen utgör bakgrund. Författarna försökte korrigera för indikationsbias som t.ex. att exkludera rapporter där patienten redan stod på läkemedel som ofta används vid systemisk skleros, eftersom det kunde tyda på preexisterande sjukdom. Resultaten bekräftade associationen mellan läkemedel/substanser som tidigare kopplats till systemisk skleros, såsom L-tryptofan, gadoliniumkontrastmedel och bleomycin. Vidare framkom signaler för flera nya substanser, däribland HRT. Nya på listan var flera preparat mot cancer som tillsammans stod för den största andelen av misstänkta läkemedel, 42%. Det finns stora begränsningar med studien och författarna återkommer flera gånger till risken för protopatisk bias, dvs. att patienterna kan ha fått det misstänkta läkemedlet mot ett symtom som senare visar sig bero på den ännu odiagnostiserade sjukdomen (= den misstänkta reaktionen). Observera att varken förekomst av biverkningsrapporter eller disproportionalitet betyder att orsakssamband föreligger, men de kan vara hypotesgenererande. Informationen är oftast mycket begränsad, så att annan genes än läkemedel inte kan uteslutas. Ofta finns flera misstänkta läkemedel för en viss reaktion. Värt att notera är att denna studie alltså inte utgick från ett misstänkt samband med östrogen utan förutsättningslöst sökte läkemedel associerade med systemisk skleros. <br><br>2024 kom en mycket stor retrospektiv observationsstudie från USA som påvisade en association mellan kombinerad östrogen-progesteronterapi (kontraceptiva läkemedel eller HRT) och flera autoimmuna sjukdomar inklusive systemisk skleros (14). Bakgrunden till studien var det kända faktumet att fler kvinnor än män drabbas, vilket man beskriver skulle kunna bero på DNA-uttryck av X-kromosomen och/eller könshormoner. Underlaget utgjordes av ett forskningsnätverk med tillgång till journaldata för mer än 100 miljoner patienter. Man tittade på sjukdomsincidens efter samtidig exponering för östrogen- och progesteronanaloger. Patienter enbart exponerade för progesteron utgjorde kontrollgrupp. Patienter enbart behandlade med östrogenpreparat exkluderades, eftersom sådan behandling i princip bara ges efter menopaus och studien inte stratifierade för ålder. Totalt inkluderades ca 3 miljoner patienter med kombinerad terapi och ca 2 miljoner med enbart progesteron. En matchningsprocedur av typen propensity score (”benägenhetspoängsmatchning”) tillämpades. Matchningen inkluderade möjliga störfaktorer (confounders) som ålder, etnicitet, cancersjukdom, immuncheckpointhämmare och venös tromboembolism. Redan före matchning sågs ökad risk för främst Sjögrens syndrom och reumatoid artrit i gruppen som behandlats med östrogen + progesteron. Efter matchning tillkom ökad risk för systemisk skleros och flera andra inflammatoriska sjukdomar. Ingen specifik slutsats dras mer än att könshormoner interfererar på ett komplext sätt vid autoimmunitet. Behovet av prospektiva studier påtalas. <br><br>Helt nyligen, i juni 2025, kom en svensk fall-kontrollstudie om HRT och risken att utveckla SLE eller systemisk skleros (15). I studien ingick 733 kvinnor med systemisk skleros identifierade i det svenska patientregistret. Användning av HRT baserades på förskrivning. Man försökte säkerställa att behandling påbörjats före diagnos. Patienter med kontraindikation för HRT exkluderades. Kontrollgruppen utgjordes av 1–10 matchade kontroller per patient från samma kohort. Resultaten visade ett signifikant samband mellan HRT och risken för systemisk skleros (odds ratio 1,4, 95% konfidensintervall 1,2–1,7). Sambandet var starkare för kvinnor exponerade för både lokal och systemisk behandling. Resultaten påverkades inte av korrigering för socioekonomiska faktorer. Författarna bedömer det mindre troligt att sambandet förklaras av prematur ovariell insufficiens, eftersom det är ovanligt vid systemisk skleros till skillnad från SLE. De konkluderar att fynden motiverar fortsatta studier av betydelsen av exogena kvinnliga könshormoner i patogenesen för systemisk skleros (och SLE). Vår kommentar till studien är att risken inte verkar öka över tid och att den totala exponeringen inte framgår i redovisningen av tid från första exponering till diagnos.<br><br>Generellt gäller för observationsstudier att de kan påvisa en association, men inte bevisa ett direkt orsakssamband. Urvalsbias och störfaktorer/förväxlingsfaktorer kan inte uteslutas påverka resultaten.<br><br><i>Mekanismer för ett eventuellt samband mellan kvinnliga könshormoner och systemisk skleros</i><br>Prekliniska och experimentella studier förefaller främst ha fokuserat på profibrotiska egenskaper hos östrogen, men även andra spår har explorerats. Här ges några exempel på studerade mekanismer:<br><br>2008: En japansk studie undersökte om tre singel-nukleotid-polymorfier (SNPs) inom generna för ERa och ERß påverkade risken för systemisk skleros och den kliniska bilden hos patienter med sjukdomen (16). I studien ingick 103 patienter och 56 kontroller. Man fann en genotyp som hade lägre förekomst hos patienter än hos friska. En annan genotyp var associerad med hjärtengagemang hos patienter. I övrigt fann man inga statistiskt signifikanta samband, men konkluderade att SNPs skulle kunna påverka predisposition för systemisk skleros och även det kliniska uttrycket.<br><br>2020: I en musmodell med bleomycininducerad systemisk skleros hämmades östrogen genom utslagning (knock-out) av ERa eller behandling med tamoxifen (17). Då försämrades mössen avseende hudfibros. I fibroblaster behandlade med estradiol minskade de stimulatoriska effekterna av transforming growth factor beta (TGFß) på kollagensyntes. Författarna menar att östrogen skyddar mot fibrosutveckling i huden och att resultaten är förenliga med progress av systemisk skleros efter menopaus och svårare sjukdom hos män. <br><br>2021: En studie på fibroblaster in vitro och human hudvävnad ex vivo visade att estradiol inducerar uttrycket av TGFß via ERa (18). Kommentar: Detta verkar alltså lite motsägelsefullt jämfört med studien från 2020.<br><br>2021: I bleomycininducerad systemisk skleros hos möss förvärrade progesteron, i nivåer motsvarande graviditet, lungfibros genom att öka kollageninnehållet i lungvävnaden (19).<br><br>2022: Pluripotenta stamceller från patienter med systemisk skleros användes för att skapa in vitro-organoider som skulle motsvara huden vid systemisk fibros (20). Raloxifen, en selektiv östrogenreceptormodulerare (SERM) som används mot osteoporos, minskade fibroblastproliferation och produktion av extracellulärmatrix i organoiderna och även in vivo i möss med bleomycininducerad systemisk skleros. Fynden indikerar att SERM kan vara en läkemedelsklass för behandling av fibros vid systemisk skleros, konkluderar författarna.<br><br>2024: Ytterligare en studie av Baker Frost et al som visade in vitro att interferens mellan estradiol och interleukin 6 (IL-6) kan bidra till dermal fibros (21). Nivån av IL-6 är förhöjd vid systemisk skleros.<br><br>Angående kärlengagemang vid systemisk skleros visade studier redan i slutet av 1990-talet positiv effekt av östrogen på endotelberoende vasodilatation hos patienter med Raynaud´s fenomen vid systemisk skleros, såväl efter en enstaka intravenös dos som efter veckor med oral terapi (22,23). <br><br>Avslutningsvis kan nämnas en helt färsk översiktsartikel från maj 2025 om skillnader mellan könen (sex bias) i incidens och kliniskt uttryck av systemisk skleros (24). Den fokuserar helt på endogena faktorers betydelse i patofysiologin och tar inte upp exogent tillförda hormoner. Resultaten sammanfattas i artikeln i dessa sex huvudpunkter: <br>- Female sex has a strong susceptibility for systemic sclerosis (SSc), but male sex has higher mortality than women.<br>- Men develop SSc at older age and have more frequently difuse cutaneous SSc, digital ulcers, and interstitial lung disease.<br>- Men produce androgens which have anti-infammatory effects, and women produce estrogens which have proinfammatory and profbrotic effects. <br>- X-chromosome contains many immune-related genes, but the double-dose of X-linked genes is avoided by a random inactivation of one X-chromosome (XCI). <br>- Many X-linked genes escape XCI, including Toll-like receptor (TLR)7, TLR8, and Bruton’s tyrosine kinase (BTK) which are implicated in disease pathogenesis<br>Budskapet är att man måste ta hänsyn till kön i alla framtida studier av systemisk skleros för att kunna skapa prediktiva algoritmer och andra beslutsstöd för denna svårbehandlade sjukdom.<br><br>

1. Divina® Plus (Tablett ) • Produktresumé | FASS Vård Internet. citerad 21 juli 2025. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19970425000146&docType=6
2. Exeltis Sverige AB. Femanest (estradiol), Produktresumé (SPC) Internet. Uppsala: Läkemedelsverket; 2025 citerad 01 augusti 2025. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
3. Pfizer. Provera (medroxiprogesteronacetat), Produktresumé (SPC) Internet. Uppsala: Läkemedelsverket; 2025 citerad 01 augusti 2025. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
4. Lexicomp® Online Internet. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc.; citerad 28 juli 2025. Tillgänglig vid: https://online.lexi.com
5. Aronson JK, redaktör. Meyler’s Side Effects of Drugs: An Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions Internet. 16:e uppl. Amsterdam: Elsevier Science; 2016. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/
6. Ciaffi J, van Leeuwen NM, Schoones JW, Huizinga TWJ, de Vries-Bouwstra JK. Sex hormones and sex hormone-targeting therapies in systemic sclerosis: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. februari 2020;50(1):140–8.
7. Ciaffi J, van Leeuwen NM, Huizinga TWJ, de Vries-Bouwstra JK. Cumulative endogenous estrogen exposure is not associated with severity of peripheral microangiopathy in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 119(4):82–7.
8. Baker Frost D, Wolf B, Peoples C, Fike J, Silver K, Laffoon M, m.fl. Estradiol levels are elevated in older men with diffuse cutaneous SSc and are associated with decreased survival. Arthritis Res Ther. 02 april 2019;21(1):85.
9. Aida-Yasuoka K, Peoples C, Yasuoka H, Hershberger P, Thiel K, Cauley JA, m.fl. Estradiol promotes the development of a fibrotic phenotype and is increased in the serum of patients with systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 10 januari 2013;15(1):R10.
10. Beretta L, Caronni M, Origgi L, Ponti A, Santaniello A, Scorza R. Hormone replacement therapy may prevent the development of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Scand J Rheumatol. 01 januari 2006;35(6):468–71.
11. Giovannetti A, Maselli A, Colasanti T, Rosato E, Salsano F, Pisarri S, m.fl. Autoantibodies to estrogen receptor α in systemic sclerosis (SSc) as pathogenetic determinants and markers of progression. PloS One. 2013;8(9):e74332.
12. Campochiaro C, Host LV, Ong VH, Denton CP. Development of systemic sclerosis in transgender females: a case series and review of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2018;36 Suppl 113(4):50–2.
13. Dumont A, Dolladille C, de Boysson H, Alexandre J, Nguyen A, Deshayes S, m.fl. Drugs associated with systemic sclerosis: An updated list of suspected drugs using the WHO pharmacovigilance database. Autoimmun Rev. september 2022;21(9):103157.
14. Tskhakaia I, Gonzalez Moret Y, Palmer AK, Lema D, Musri MC, Tsibadze N, m.fl. Contraceptives or Hormone Replacement Therapy and Associations with Autoimmune Conditions: Exploring Effects of Estrogen Analog Supplementation. ACR Open Rheumatol. 2025;7(1):e11774.
15. Patasova K, Dehara M, Mantel Ä, Bixo M, Arkema EV, Holmqvist M. Menopausal hormone therapy and the risk of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis: a population-based nested case-control study. Rheumatology. 01 juni 2025;64(6):3563–70.
16. Hoshi M, Yasuoka H, Kuwana M. Estrogen receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(5):914–7.
17. Avouac J, Pezet S, Gonzalez V, Baudoin L, Cauvet A, Ruiz B, m.fl. Estrogens Counteract the Profibrotic Effects of TGF-β and their Inhibition Exacerbates Experimental Dermal Fibrosis. J Invest Dermatol. mars 2020;140(3):593-601.e7.
18. Baker Frost D, Savchenko A, Ogunleye A, Armstrong M, Feghali-Bostwick C. Elucidating the cellular mechanism for E2-induced dermal fibrosis. Arthritis Res Ther. 27 februari 2021;23(1):68.
19. Vafashoar F, Mousavizadeh K, Poormoghim H, Haghighi A, Pashangzadeh S, Mojtabavi N. Progesterone Aggravates Lung Fibrosis in a Mouse Model of Systemic Sclerosis. Front Immunol. 2021;12:742227.
20. Kim Y, Nam Y, Rim YA, Ju JH. Anti-fibrotic effect of a selective estrogen receptor modulator in systemic sclerosis. Stem Cell Res Ther. 15 juli 2022;13(1):303.
21. Baker Frost D, Savchenko A, Takamura N, Wolf B, Fierkens R, King K, m.fl. A Positive Feedback Loop Exists between Estradiol and IL-6 and Contributes to Dermal Fibrosis. Int J Mol Sci. januari 2024;25(13):7227.
22. Lekakis J, Mavrikakis M, Papamichael C, Papazoglou S, Economou O, Scotiniotis I, m.fl. Short-term estrogen administration improves abnormal endothelial function in women with systemic sclerosis and Raynaud’s phenomenon. Am Heart J. november 1998;136(5):905–12.
23. Lekakis J, Papamichael C, Mavrikakis M, Voutsas A, Stamatelopoulos S. Effect of long-term estrogen therapy on brachial arterial endothelium-dependent vasodilation in women with Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis. Am J Cardiol. 15 december 1998;82(12):1555–7, A8.
24. Sakkas LI, Bogdanos DP, Chikanza IC. Sex Bias in Systemic Sclerosis: from Clinical to Immunological Differences. Clin Rev Allergy Immunol. 27 maj 2025;68(1):51.