Frågedatum: 2021-03-25
RELIS database 2021; id.nr. 782, LUPP
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosering av midazolam till barn med obesitas



Fråga: Hur ska midazolam som sedering inom tandvården doseras i gränslandet mellan barn och vuxen? Behöver midazolam vid tandvårdsingrepp dosjusteras för överviktiga barn?

Svar: Frågan besvarades av LUPP 2021-03-17
Utredning
Vid peroral administrering absorberas midazolam snabbt från mag-tarmkanalen och genomgår en omfattande första-passage-metabolism. Midazolam hydroxyleras via CYP3A4 till den aktiva metaboliten alfa-hydroxy-midazolam (1). Efter peroral administrering når båda substanserna sina maximala koncentrationer efter cirka 1 till 2 timmar (2). Alfa-hydroxy-midazolam glukuronideras och utsöndras sedan via njurarna. Njursvikt kan således leda till dess ackumulering, med förstärkt sedering som följd (3).'

Effekt och biverkningsrisk av en singeldos midazolam inför ett tandvårdsingrepp kan förväntas vara tidsmässigt kopplade till dess initiala koncentrationer i plasma och speciellt i CNS. Kraftigt överviktiga personer har en tydligt ökad fördelningsvolym (se nedan), men det är inte helt klarlagt i vilken utsträckning den mer uttalade distributionen av midazolam (som är lipofilt vid fysiologiskt pH) från cirkulationen till fettrika vävnader minskar dess initiala koncentrationer i hjärnan (4,5) Således råder det osäkerhet när det gäller frågan om överviktiga är i behov av större midazolamdoser för att känna avsedd sedativ effekt under ett därpå följande ingrepp.

Även eventuella ålderseffekter är otillräckligt studerade men borde inte spela någon viktig roll inom perioden mellan högre tonåren och ung vuxenålder, när cytokromsystemet i lever och tarm har liknandefunktionalitet som den man ser hos vuxna (6). Passering av själva 18-årsdagen har givetvis ingen biologisk betydelse.

Till osäkerheten med avseende på kroppsfettmängdens (och kanske ålderns) betydelse för midazolams initiala koncentrationer kommer en betydlig osäkerhet kring midazolams biotillgänglighet vid peroralt intag, d.v.s. när det sväljs ner för resorption i mag-tarmkanalen: I en studie där barn i åldern mellan 6 och 16 år fick svälja midazolam nådde mellan 8 och 71 procent (i genomsnitt 36 procent) av den givna dosen cirkulationen (2). Resultaten med avseende på sambandet mellan kroppsvikt och biotillgänglighet är än så länge något oenhetliga (4,5)

En ytterligare faktor som hindrar formuleringen av en distinkt doseringsanvisning är farmakodynamisk variabilitet, som innebär att olika individer svarar med varierande effekt på liknande kroppskoncentrationer. Vid har dock inte hittat någon studie som belyser sambandet mellan koncentration och effekt av midazolam.

Eventuella påverkningar av kroppsfetthalt och ålder på midazolams kliniska effekt kan således döljas i den allmänna heterogeniteten mellan patienterna. Vi har i enlighet med detta inte kunnat hitta några robusta data som skulle kunna motivera en systematisk höjning eller sänkning av midazolamdosen vid premedicinering av överviktiga tonåringar eller yngre vuxna i öppenvården. I ljuset av denna osäkerhet kan det ur farmakologisk synpunkt vara skäligt att börja med en beprövad standarddos även till överviktiga tonåringar (om det inte finns andra individuella skäl att modifiera den), att monitorera önskade och oönskade effekter initialt och över första dygnet (se nedan) och att utifrån denna erfarenhet anpassa dosen vid nästa besök (7). Man kan i detta sammanhang även notera att midazolam har visats kunna ge god sedering hos flertalet barn i doser ner till 0,25 mg per kg kroppsvikt (8). Även en annan dos-respons-studie med vuxna deltagare drar slutsatsen att variationen i patienternas kliniska svar är betydande; författarna av denna rapport ser ett optimalt förhållande mellan önskade och oönskade effekter vid doser kring 7,5 mg (9).

Effekten av övervikt är betydligt mer framträdande när det gäller hur länge midazolam blir kvar i kroppen , vilket kan ha implikationer för hur länge patienten känner av dess effekter. Obesitas verkar inte påverka midazolams clearance (4,5), men ökar tydligt dess distributionsvolym. Relationen mellan kroppsvikt och distributionsvolym är approximativt linjär (4), och en högre distributionsvolym medför i sin tur en långsammare utsöndring. Medan normalviktiga har en midazolam-halveringstid på 2 till 3 timmar, kan kraftigt överviktiga individer – med särskilt höga distributionsvolymer – ha en flerfaldigt ökad halveringstid på 12 timmar och mer (4). Då midazolams effektdynamik är kopplat till dess farmakokinetik, kan kraftigt överviktiga individer således känna en påtagligt utdragen verkan, exempelvis långvarig sedation.

Äldre människor har oftare en lägre midazolam-clearance än yngre (4), vilket förlänger dess elimination ytterligare, men skillnaden mellan äldre tonåringar och unga vuxna borde inte vara väsentlig i detta sammanhang och domineras av effekten som kraftig övervikt utövar via ökad distributionsvolym.

Doseringriktlinjer i andra länder
British National Formulary rekommenderar vid peroral administration en dos på 0.5 mg/kg midazolam 30 till 60 minuter inför vaken sedering av barn, med en maxdos på 20 mg. De specificerar ej vilket oralt preparat som avses (10). Brittiska Royal College of Surgeons rekommenderar i första hand intravenös administrering istället för oral administrering vid sedering inför tandingrepp, vilket ger bättre möjlighet att titrera dosen (11).

Referenser:
  1. Produktresumé midazolam APL 1mg/ml Oral lösning Internet. 2017 citerad 03 mars 2021. Tillgänglig vid: https://www.apl.se/samhallsuppdraget/aida.html
  2. Reed MD, Rodarte A, Blumer JL, Khoo KC, Akbari B, Pou S, m.fl. The single-dose pharmacokinetics of midazolam and its primary metabolite in pediatric patients after oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol. december 2001;41(12):1359–69.
  3. Bauer TM, Ritz R, Haberthür C, Ha HR, Hunkeler W, Sleight AJ, m.fl. Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet. 15 juli 1995;346(8968):145–7.
  4. Greenblatt DJ, Abernethy DR, Locniskar A, Harmatz JS, Limjuco RA, Shader RI. Effect of age, gender, and obesity on midazolam kinetics. Anesthesiology. juli 1984;61(1):27–35.
  5. Brill MJE, van Rongen A, Houwink API, Burggraaf J, van Ramshorst B, Wiezer RJ, m.fl. Midazolam Pharmacokinetics in Morbidly Obese Patients Following Semi-Simultaneous Oral and Intravenous Administration: A Comparison with Healthy Volunteers. Clin Pharmacokinet. 2014;53(10):931–41.
  6. Blumer JL. Clinical Pharmacology of Midazolam in Infants and Children. Clin Pharmacokinet. 01 juli 1998;35(1):37–47.
  7. Knibbe CAJ, Brill MJE, van Rongen A, Diepstraten J, van der Graaf PH, Danhof M. Drug Disposition in Obesity: Toward Evidence-Based Dosing. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2015;55(1):149–67.
  8. Coté CJ, Cohen IT, Suresh S, Rabb M, Rose JB, Weldon BC, m.fl. A comparison of three doses of a commercially prepared oral midazolam syrup in children. Anesth Analg. januari 2002;94(1):37–43, table of contents.
  9. Biro P, Weidmann G, Pietzsch S, Alon E, Brugger P. The dose-dependent effects of oral premedication with midazolam. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. november 1997;32(11):672–7.
  10. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online) Internet. London: BMJ Group, Pharmaceutical Press, and RCPCH Publications; citerad 03 mars 2021. Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com
  11. Standards for Conscious Sedation in the provision of Dental Care and Accreditation — Royal College of Surgeons Internet. citerad 03 mars 2021. Tillgänglig vid: https://www.rcseng.ac.uk/dental-faculties/fds/publications-guidelines/standards-for-conscious-sedation-in-the-provision-of-dental-care-and-accreditation/