Genomgång av intravenösa järnpreparat

Fråga: Det kan finnas en del tyckande när det gäller val av intravenös järnbehandling. Vilka skillnader i indikation, hantering, biverkningar och pris finns mellan olika intravenösa järnpreparat?

Sammanfattning: Samtliga intravenösa järnberedningar är lika effektiva och de kan alla ge upphov till snarlika överkänslighetsreaktioner och är kopplade till risk för hypofosfatemi. Järnkarboxymaltos har den största risken för hypofosfatemi.
Val av preparat styrs ofta av kostnad, infusionstid och doseringsintervall.

Svar: Förstahandsvalet vid konstaterad järnbristanemi är järntabletter. En svårighet med per oral behandling är magtarmbiverkningar, men flertalet av dessa är dosberoende och kan lindras vid en dossänkning. Om per oral behandling inte ger tillräcklig effekt, eller inte tolereras på grund av biverkningar, kan intravenös järnbehandling övervägas. Likaså rekommenderas intravenöst järn vid tillstånd som påverkar absorptionen, som tex kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Vid funktionell järnbristanemi har per oral behandling sämre effekt och vid dessa tillstånd bör intravenös behandling övervägas. Ferinject har som enda järnpreparat indikation för behandling av anemi vid hjärtsvikt.

Intravenöst järn normaliserar järnvärdet snabbare än orala beredningar, men är mer resurskrävande och dyrare, samt medför en mycket liten (<1:200 000) risk för allergisk reaktion. Rekommendationen är att patienten observeras 30 min efter behandling och att anafylaxiberedskap ska finnas (1). Det är inte visat att IgE-medierad allergi förekommer mot de idag befintliga intravenösa järnberedningarna. De överkänslighetsreaktioner som kan ses betingas av andra mekanismer (2-4).

Intravenösa järnberedningar är nanopartiklar som består av en kärna oorganiskt järn omgiven av ett kolhydratskal. Detta skal förhindrar det olösliga järnet från att bilda utfällning eller generera fria syreradikaler i blodet. De intravenösa järnberedningarna liknar till uppbyggnad och funktion lagrings- och transportproteinet ferritin, som kapslar in en kärna av järnmineral inom ett proteinskal. Efter tillförsel till blodbanan tas intakta nanopartiklar upp av celler i det retikuloendoteliala systemet (makrofager i mjälte och lever) där järnet överförs till de kroppsegna bärar- och lagringsproteinerna transferrin och ferritin (5-7).

I Sverige finns fyra järnkomplex tillgängliga för intravenöst bruk;
järnsackaros, järndextran, järnkarboxymaltos och järnisomaltosid.
Järnkomplexen är ekvipotenta men ges i olika doser, på olika tid, och med olika intervall.

• Järnsackaros (Venofer) ges i doser om 100-200 mg 1-3 gånger/vecka, som intravenös infusion under 15-30 minuter. Testdos rekommenderas om patienten har reagerat med läkemedelsutlöst allergi flera gånger tidigare (8,9).
• Järndextran (Cosmofer) ges i doser om 100-200 mg, som intravenös infusion under 30 minuter.
Kan även ges upp till 20 mg/kg som engångsinfusion under 4-6 timmar. Testdos rekommenderas före första dosen (8,9).
• Järnkarboxymaltos (Ferinject) kan ges upp till 20 mg/kg (max 1000 mg/vecka) som intravenös infusion under minst 15 minuter (9).
• Järnisomaltosid (Monofer, Diafer). Monofer kan ges upp till 20 mg/kg som intravenös infusion under 15-30 minuter. Den totala dosen per vecka bör inte överstiga 20 mg/kg kroppsvikt. Diafer kan ges i doser upp till 200 mg iv med en maxdos på 1000 mg i veckan (9).

Enligt Kloka listan Region Stockholm är järnsackaros förstahandsvalet av injektionspreparat vid kortare behandlingsintervall och dos <200 mg. Vid längre behandlingsintervall och dos >500 mg rekommenderas järnkarboxymaltos. Dessa preparat har bedömts kostnadseffektiva, utom för patienter med hemodialys, eftersom de reducerar antal behandlingstillfällen och har kortare infusionstider (10).

Det finns tre huvudsakliga mekanismer för biverkningar av intravenöst järn; systemtoxicitet, överkänslighetsreaktioner och järnöverbelastning (sekundär hemokromatos). Risk för järnöverbelastning är låg om mindre än 3 gram intravenöst järn givits till vuxen (som en dos eller fördelat på små doser med totaldos < 3 gram) under en månads tid(11).

De äldre beredningarna, ex järnsackaros (Venofer), medför en ökad risk för biverkningar vilket begränsar doseringen.
Doser av järnsackaros över 500 mg leder regelmässigt till symtom som ansiktsrodnad, huvudvärk, feber, illamående, kräkning, diarré, myalgi/artralgi, ländryggsmärta, tryckkänsla över bröstet. Benägenheten att orsaka systemtoxicitet beror på mängden fritt, labilt järn, som i sin tur beror på hur stabilt respektive preparats kolhydratskal komplexbinder med järnkärnan. För järnsackaros är doseringen därför begränsad till max 200 mg järn per tillfälle, medan järnisomaltosid och järnkarboxymaltos kan ges i doser upp till 1,5 g (7).

Övergående feber, ledvärk, muskelvärk och flush ses hos ca 0,5-1 % av alla patienter som får intravenösa järninfusioner. Om det inte föreligger hypotension, takykardi, takypné, obstruktivitet eller ansiktsödem anses det inte vara allergisk reaktion.
Rekommendationen är att pausa infusionen och beroende på reaktionens utveckling antingen återstarta infusionen, ge steroider eller behandla som en anafylaktisk reaktion. Den icke-allergiska reaktionen med flush och myalgi kallas Fischbane-reaktionen och beror sannolikt på en aktivering av komplementkaskaden med degranulering av basofiler och mastceller och aktivering av makrofager. Reaktionen benämns CARPA (complement activation-released pseudo allergy) och kan i sällsynta allvarliga fall leda till anafylaktisk chock och bronkospasm. I samband med tillförsel av intravenöst järn är reaktionen som uppstår oftast lindrig till måttlig (2, 8,12-14).

Risken för akuta överkänslighetsreaktioner är betydligt högre för järnsackaros och högre för järndextran än för järnisomaltosid och järnkarboxymaltos. De två senare järnberedningarna är betydligt stabilare. Vid retrospektiv journalgenomgång av 231 patienter som fick intravenös järnbehandling vid en avdelning vid Århus universitetssjukhus i Danmark år 2011-2014 fann man att 6,1% fick en överkänslighetsreaktion av järnbehandlingen. Järnisomaltosid gav upphov till fler överkänslighetsreaktioner än järnkarboxymaltos (11% jämfört med 2,5%) (4).
Risken för överkänslighetsreaktioner ökar vid snabb tillförsel och vid dosering överstigande rekommenderade maxgränser. Allergi, autoimmuna sjukdomar eller mastocytos ökar risken för överkänslighetsreaktioner (2,12).

Patienter med överkänslighetsreaktioner bör observeras på sjukhus till symtomregress. Behandling med adrenalin, antihistamin och/eller kortison kan vara indicerat vid mer uttalade symtom.
Konstaterad allvarlig överkänslighet mot något parenteralt järnkomplex utgör kontraindikation för samtliga intravenösa järnberedningar (9,15).

Alla järnpreparat kan orsaka hypofosfatemi, men risken verkar vara högre för järnkarboxymaltos (9,16-17).
Fosfatbalansen regleras bland annat av paratyreoideahormon och D-vitamin, samt andra faktorer som ex FGF23 (fibroblast growth factor 23). Mekanismerna för hypofosfatemi vid intravenös järnbehandling är inte klarlagda, men är sannolikt en kombination av direkt toxisk effekt på proximala tubuliceller, ökning av FGF-23 och minskade 1,25-(OH)2D-nivåer (16).
I FASS anges risk för hypofosfatemi som en vanlig biverkning (<1/10) för Ferinject (järnkarboxymaltos) och som mindre vanlig biverkning (<1/100) för Monofer (järnisomaltosid). Administrering av järnkarboxymaltos i ett undernärt tillstånd kan demaskera ett tidigare fosfatunderskott, vilket leder till en långvarig och svårkorrigerad hypofosfatemi. Järnkarboxymaltos bör därför användas med försiktighet i samband med undernäring. Riskfaktorer för att utveckla hypofosfatemi efter intravenös järnbehandling är D-vitaminbrist, undernäring, normal njurfunktion och högre järndos (4,16-20).

Prisuppgifter från mars 2020 ; läkemedelskostnad för 1000 mg dosering. Ingen kostnad är inräknad för mottagningsbesök eller personaltid, vilka kan variera beroende på doseringsregimen.

• Ferinject* 50 mg/ml 1x20 ml = 1370 kr netto
• Monofer* 100 mg/ml 1x10 ml = 1320 kr netto
• Diafer* 50 mg/ml 10 x 2ml = 430 kr netto
• Venofer* 20 mg/ml 10x5 ml = 385 kr netto

• Cosmofer 50 mg/ml 10 x2 ml = 1614 kr netto ( ej upphandlad i RÖ)
• Järnsackaros Rechon avregistrerat

*= upphandlad i RÖ (Region Östergötland)

1. https://janusinfo.se/ Ge järnet för anemipatienten
2. Macdougall IC et al. A fresh look at hypersensitivity Reactions to intravenous iron. Am J Nephrol. 2017;45(1):60-62
3. Bircher AJ et al. Hypersensitivity from intravenous iron products. Immunol Allergyy Clin North Am. 2014;34 (3):707-723, x-xi
4. Bager et al. Drug-specific hypophosphatemia and hypersensitivity reactions following different intravenous iron infusions. British Journal of clinical Pharmacology. 2017; 83 (5):1118-1125
5. Danielson BG. Structure , chemistry and pharmacokinetics of intravenous iron agents. Journal of the American Society of Nephrology.2004;15(12):S93-S96
6. Geisser P et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of Iron Preparations. Pharmaceutics 2011;3(1):12-33
7. Bhandari S et al. Intravenous Irons: From basic Science to Clinical Practice. Pharmaceutickals (Basel).2018;11 (3).
8. https://www.uptodate.com/ Treatment in iron deficiency in adults. Michael Auerbach. Updated Jan 20219.
9. https://www.fass.se/
10. http://klokalistan2.janusinfo.se/20211/Verktyg/Sok/?searchQuery=j%c3%a4rnbrist
11. Personlig kommunikation med E Lindeman, Överläkare på Giftinformationscentralen. 2020.
12. Szebeni J et al. Hypersensitivity to intravenous iron; classification, terminology, mechanisms and management. Br J Pharmacol. 2015;172(21):5025-5036
13. Hempel JC et al. Complement Activation by various intravenous Iron preparations. Am J Nehrol. 2017;45(1):49-59
14. Szebeni J et al. Roadmap and strategy for overcoming infusion reactions to nanomedicines. Nat Natnotechnol. 2018;13 (12):1100-1108
15. RELIS Svensk database 2019;spm.nr 248 ULIC Förslag till järnsubstitution vid överkänslighetsreaktion
16. A Glaspy et al. Hypophosphatemia Associated with Intravenous Iron Therapies for Iron Deficiency Anemia: A Systematic Literature Review. Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 245–259.
17. Schaefer B, et al. (2016) Choice of High-Dose Intravenous Iron Preparation Determines Hypophosphatemia Risk. PLoS ONE 11(12): e0167146. doi:10.1371/journal. pone.0167146
18. Myles Wolf et al. Effects of Iron Deficiency Anemia and Its Treatment on Fibroblast Growth Factor 23 and Phosphate Homeostasis in Women. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 28, No. 8, August 2013, pp 1793–1803
19. M S Nataatmadja et al. Recurrent severe hypophosphatemia following intravenous iron administration. Clin Case Rep. 2020;8:243–246
20. https://swe.kyhistotechs.com/ Svår Och Långvarig Hypofosfatemi Efter Intravenös Järnadministration Hos En Undernärd Patient