Ökad blödningsrisk vid trombocytdysfunktion och behandling med amitriptylin, klomipramin eller gabapentin?

Fråga: Kvinna i 25-årsåldern med trombocytdysfunktion. Finns ökad risk för blödning om behandling med Saroten (amitriptylin) eller Klomipramin i en dos upp till 50 mg dagligen insätts mot smärta? Eller gabapentin max 600 mg x 3? Denna patient har en graviditetsönskan så jag undrar också om ni vet något ytterligare avseende behandling under eventuell graviditet förutom det som finns angivet i FASS? Patienten använder Alvedon 500mg 1–2 st. vb, 1–4 dagar per månad OxyNorm 5 mg ca 3 st. per dag, Quetiapin 25 mg 1x1, Propavan 25 mg 1 st. vb. Patienten har endometrios men har slutat använda NSAID. Även fått förskrivet Sumatriptan 50 mg men använder det sällan. (Frågan har delats upp i två, frågan om eventuell fosterpåverkan besvaras separat.)

Svar: Vi har inte hittat någon specifik information gällande eventuella blödningsrisker vid behandling med klomipramin, amitriptylin eller gabapentin till en patient med samtidig trombocytdysfunktion.

Antidepressiva läkemedel kan öka risken för blödning, troligen genom att påverka trombocytaktiveringen negativt via hämning av upptaget av serotonin i trombocyterna och därmed minska de intracellulära serotoninkoncentrationerna i trombocyterna (1). Samtliga SSRI och SNRI tycks vara förknippade med en något ökad blödningsrisk och det anses vara en klasseffekt (2). Även TCA finns associerade med ökad blödningsrisk men association anges i vissa källor vara lägre än för SSRI (2-4).

En förekommande teori är att risken för blödning hänger ihop med den serotonerga återupptagseffekten av SSRI och att antidepressiva läkemedel kan indelas efter nivå av serotonerg aktivitet (5). Antidepressiva med hög serotonerg aktivitet inkluderar bland annat klomipramin och sertralin och de med medelhög aktivitet bland annat amitriptylin och citalopram. Den norska läkemedelsinformationscentralen RELIS var i en artikel från 2018 kritiska till resonemanget och menar att det saknas kliniska studier som ger underlag för att utifrån serotonerg aktivitet rangordna antidepressiva läkemedel efter blödningsrisk (2).

Amitriptylin (Saroten)
Amitriptylin tillhör gruppen TCA och hämmar återupptaget av noradrenalin och serotonin vid nervterminalerna (6). Trombocytopeni anges som en sällsynt biverkan av amitriptylin. Amitriptylin kan därför teoretiskt både kvantitativt och kvalitativt påverka trombocytfunktionen.

Klomipramin
Klomipramin tillhör också gruppen TCA och hämmar framför allt återupptaget av serotonin, men också återupptaget av noradrenalin (7). Klomipramin rekommenderas att användas med försiktighet till patienter med känd blödningsbenägenhet (7). Trombocytopeni, mag-tarmblödningar liksom hud- och slemhinneblödningar har rapporterats som sällsynta biverkningar av klomipramin.

Gabapentin
Gabapentin är ett antiepileptikum som också har indikationen perifer neuropatisk smärta (8). Gabapentin är inte en serotoninåterupptagshämmare utan verkar genom att binda till spänningsstyrda kalciumkanaler, vilket kan ligga bakom dess analgetiska effekt, även om den exakta verkningsmekanismen inte är fastställd.

Trombocytopeni listas i produktresumén som en biverkan utan känd frekvens (8). Gabapentin har setts hämma trombocytaggregation in vitro vilket också indikerar att gabapentin möjligen kan påverka hemostasen (9). Vi har funnit en fallrapport där gabapentin misstänks ligga bakom en förvärvad trombocytdysfunktion, i samband med observerade mukokutana blödningar (10). I ett standardverk för läkemedels effekter på laboratorieanalyser anges att förlängd blödningstid sällsynt har rapporterats vid användning av gabapentin (11).

Sammanfattning
Vi har inte hittat någon specifik information gällande eventuella blödningsrisker vid behandling med klomipramin, amitriptylin eller gabapentin till en patient med samtidig trombocytdysfunktion. En något ökad blödningsrisk vid behandling med amitriptylin eller klomipramin kan inte uteslutas. Detta utifrån preparatens hämmande effekt på serotoninupptag och därmed påverkan på trombocytaggregationen. Möjligen är blödningsrisken lägre med amitriptylin än med klomipramin. Den ökade blödningsrisken är i normalfallet liten men hos en patient med en koagulationsdefekt är detta svårare att värdera.

En ökad blödningsrisk vid behandling med gabapentin kan inte heller säkert uteslutas, men eftersom det framkommer sparsamt med information i litteraturen om blödningar och gabapentin torde detta vara ovanligt. Även här är eventuella effekter hos en patient med en koagulationsdefekt svårt att värdera.

Vid eventuell behandling rekommenderar vi observans på blödningsrelaterade biverkningar så som näsblod, blåmärken, hudblödningar, blödning från tandkött i samband med tandborstning, menstruationsrubbning och ökad menstruationsblödning m.m.


KONSULTERADE KÄLLOR:
FASS, RELIS, Micromedex, PubMed, UpToDate, Meyler’s side effects of drugs 16th ed, Effects of drugs on clinical laboratory tests.

1. Halperin D, Reber G. Influence of antidepressants on hemostasis. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(1): 47–59. doi: 10.31887/DCNS.2007.9.1/dhalperin
2. Skrede S, Jahnsen JA. Selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI) og blødningsrisiko. Utposten 2018;6:46-47. https://relis.no/content/4976/Selektive-serotoninreopptakshemmere-SSRI-og-blodningsrisiko
3. de Abajo FJ, Montero D et al. Antidepressants and Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2006;98:304–310.
4. Shin JY, Park MJ et al. Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ. 2015;14;351:h3517. doi: 10.1136/bmj.h3517
5. RELIS database 2015; Alternativ till citalopram avseende effekt på blodplättarna. id.nr. 295, RELIS ELINOR. (www.relis.no)
6. Saroten (amitriptylin). H. Lundbeck AB. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Uppdaterat 2019-11-12. Hämtat från: http://www.fass.se
7. Klomipramin Mylan (klomipramin). Mylan. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Uppdaterat 2020-12-09. Hämtat från: http://www.fass.se
8. Gabapentin 1A Pharma (gabapentin). Sandoz AS. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Uppdaterat 2019-10-29. Hämtat från: http://www.fass.se
9. Pan CF, Shen MY et al. Inhibitory mechanisms of gabapentin, an antiseizure drug, on platelet aggregation. J Pharm Pharmacol. 2007;59(9):1255-1261. doi: 10.1211/jpp.59.9.0010.
10. Baglo T, Pouplard C et al. Acquired platelet defect associated with gabapentin treatment: a case-report [Abstract]. Platelets. Aug 2020. https://doi.org/10.1080/09537104.2020.1809645
11. Young DS. Effects of drugs on clinical laboratory tests. Vol 1 och 2. Washington: AACC Press; 2000.