Undvika NSAID under läkning av fraktur?

Fråga: Patienter som varit på akuten på grund av fraktur får information att de inte ska äta NSAID för att det skulle påverka läkningen av frakturen. De får i stället recept på morfinpreparat och när tabletterna är slut är de hänvisade till primärvården för fler uttag. När vi då rekommenderar NSAID säger patienten att de inte får äta NSAID. Vad är evidensen för detta råd? Hur länge skulle det vara kontraindicerat med NSAID?

Man kan också räkna in en kostnadsaspekt på att köpa receptfria Ipren eller receptbelagd och relativt dyr Oxycontin...

Sammanfattning: Det finns inte tillräckligt vetenskapligt underlag för att ge några klara rekommendationer om det skulle vara säkert att använda NSAID under frakturläkning eller inte. Baserat på teoretiska resonemang och vissa djur- och in vitro-studier samt en del humanstudier kan NSAID ha en negativ påverkan på läkning av frakturer. De kliniska studier som finns publicerade inkluderar olika åldersgrupper med olika typer av frakturer och olika lång behandlingstid med NSAID vilket försvårar tolkningen av studierna. Möjligen finns det en ökad risk för försenad/utebliven läkning hos äldre patienter och hos patienter som erhållit NSAID under längre tid (>14 dagar). All behandling måste därför individualiseras mot bakgrund av patientens ålder, övriga sjukdomar, förekomst av benskörhet, typ av fraktur samt förekomst av rökning eller alkoholmissbruk. Kostnadsaspekten för opioider är dock väldigt låg i jämförelse med kostnaden för vård och behandling av en fraktur med fördröjd eller utebliven läkning.

Konsulterade källor
PubMed, Cochrane, UpToDate, Meylers side effects of drugs, Läkemedelsverket, Socialstyrelsen

Svar: Prostaglandiner, speciellt prostaglandin E2, antas spela en viktig roll i benmetabolismen och är nödvändiga för en normal bennybildning och bennedbrytning genom att påverka uttrycken av nuclear factor kappa-B och osteoprotegrin (OPG) (1,2). Prostaglandiner syntetiseras av osteoblaster genom omvandling av arakidonsyra i fosfolipidmembranen. Omvandlingen är beroende av enzymen COX-1- och COX-2, som hämmas av NSAID. Teoretiskt skulle därför NSAID kunna medföra en negativ påverkan på benomsättningen och läkning av en fraktur. Om en fraktur överhuvudtaget ska läka avgörs under den inflammatoriska läkningsfasen, som varar en eller ett par veckor efter traumat (3). Djurstudier och in-vitrostudier på humanvävnad har i vissa fall visat på en fördröjd eller ofullständig läkning av frakturer vid NSAID-användning (1,4,5). Det finns dock inga starka kliniska data för ett orsakssamband. I det medicinska kunskapsstödet UpToDate framhålls att effekten av NSAID på frakturläkning inte är fastställd (6). Nedan summeras tillgänglig och aktuell dokumentation på NSAID och påverkan på frakturläkning.

Det finns inte tillräckligt vetenskapligt underlag för att ge några generella rekommendationer om det skulle vara säkert att använda NSAID under frakturläkning eller inte. De studier som finns inkluderar olika åldersgrupper med olika typer av frakturer och med olika lång behandlingstid med NSAID vilket försvårar tolkningen av studierna. All behandling måste dock individualiseras mot bakgrund av patientens ålder, övriga sjukdomar, förekomst av benskörhet, typ av fraktur samt förekomst av rökning eller alkoholmissbruk vilka bägge försämrar frakturläkning. Kostnadsaspekten för opioider är dock väldigt låg i jämförelse med kostnaden för vård och behandling av en fraktur med fördröjd eller utebliven läkning.

Systematiska översikter och metaanalyser
En systematisk översikt och metaanalys från 2019 indikerar att användning av NSAID kan ha en negativ påverkan på frakturläkning OR 2,07 (1,19–3,61) (2). I metaanalysen ingick 15 242 barn och vuxna med frakturer, varav 3 283 var exponerade för NSAID. Totalt återfanns 512 rapporter med fördröjd eller ofullständig benläkning, varav 216 patienter hade exponerats för NSAID under läkningstiden. Patienterna som undersöktes i metaanalysen hade olika typer av frakturer inkluderande humerusfraktur, höftledsfraktur, femurfraktur, kotfraktur, tibialfraktur, handledsfraktur samt ospecificerad fraktur. Subgruppsanalyser visade att NSAID var associerat till en något fördröjd läkning eller ofullständig läkning av frakturer hos vuxna (>18 år), OR 2,93 (1,61–5,33). Ingen signifikant påverkan kunde dock ses hos barn, OR=0,58 (0,27–1,21), eller hos vuxna med låg dosering (diklofenak <125 mg/dag, indometacin <150 mg/dag, ketorolak <120 mg/dag) eller kort tids användning av NSAID (<14 dagar), OR= 1,68 (0,63–4,46).

Två systematiska litteraturöversikter som publicerats under de senaste åren konkluderar dock att det inte går att dra några säkra slutsatser om NSAID:s påverkan på benläkning baserat på den evidens som finns i dagsläget (5,7).

Den första systematiska översikten, från 2016, baserades på två metaanalyser och 22 översiktsartiklar (7). Totalt omfattar den systematiska översikten 13 472 patienter i åldrarna 21–90 år. De ingående studierna hade undersökt NSAID-användning och läkning av frakturer i femur, handled, kota, höftled, humerus samt ospecificerad fraktur. Konklusionen var att det finns en stor variabilitet i resultatet från de publicerade studierna gällande om NSAID kan fördröja eller bidra till ofullständig läkning av frakturer samt att fler studier behövs inom området.

I den andra systematiska översikten, från 2018, undersöktes om NSAID givet i samband med operation av fraktur (femur, handled, höftled, tibia, fotled) med osteosyntes eller spinalfusion samt postoperativ behandling ökar risken för ofullständig läkning (5). I översikten inkluderades fyra randomiserade kontrollerade studier och 15 retrospektiva kohortstudier, totalt omfattande 12 895 patienter (barn och vuxna inkluderade), där behandlingstiden med NSAID varierade mellan 48 timmar och tre månader. Resultaten från de olika studierna var svårtolkade på grund av stor heterogenitet, varför författarna konkluderar att det inte finns tillräckligt robusta data för att kunna dra några säkra slutsatser huruvida NSAID i samband med operation kan öka risken för ofullständig läkning av frakturer.

Enskilda studier publicerade efter ovannämnda systematiska översikter och metaanalyser
I en stor databasstudie från 2020 omfattande 5310 personer med tibiafraktur, 3947 personer med humerusfraktur och 8432 personer med femurfraktur som genomgick operativ frakturfixering hade patienter som erhöll NSAID postoperativt 2,4 gånger högre risk för ofullständig läkning av subtrochantär femurfraktur (p <0,05) och 1,7 gånger högre risk för ofullständig läkning av humerus- och tibialfraktur (p <0,05) (8). Kostnadsanalys visade en stor ekonomisk kostnad i gruppen som erhållit NSAID på grund av utebliven/försenad läkning av frakturerna.

Något motsägande resultat kunde ses i en randomiserad placebo-kontrollerad studie på 95 patienter mellan 40–85 år som undersökte om ibuprofen i 3 eller 7 dagar påverkad frakturläkningen efter Colles fraktur (9). I denna studie var kort tids behandling med Ibuprofen inte associerat med någon negativ påverkan på frakturläkning. Liknande resultat kunde ses i en retrospektiv studie från 2020 inkluderande 506 patienter mellan 16–87 år som genomgick operation med fixering av ankelfraktur (10). Av dessa fick 152 patienter ASA postoperativt som trombosprofylax mot DVT och 354 personer fick inte ASA. I övrigt hade patienterna samma behandling. Röntgenundersökningar efter 6 veckor, 12 veckor respektive 24 veckor visade ingen signifikant skillnad gällande tid för frakturläkning mellan grupperna.

1. ULRIKA PETTERSSON/TOM MJÖRNDAL, ELINOR (Umeå). NSAID och frakturläkning. Läkemedelsfrågan, Läkartidningen. Januari 2005, Drugline nr 22887. Hämtat från: https://www.lakartidningen.se/
2. Wheatley BM, Nappo KE, Christensen DL, Holman AM, Brooks DI, Potter BK. Effect of NSAIDs on Bone Healing Rates: A Meta-analysis. J Am Acad Orthop Surg. 2019 Apr 1;27(7):e330-e336. doi: 10.5435/JAAOS-D-17-00727. PMID: 30260913.
3. P. Aspenberg. Benvävnad och frakturläkning. Hämtat 2021-06-17. Hämtat från: https://www.diva-portal.org/
4. RELIS database 2018; id.nr. 10875, RELIS Sør-Øst. NSAIDs og effekt på tilheling av senerupturer og benbrudd. (www.svelic.se)
5. Borgeat A, Ofner C, Saporito A, Farshad M, Aguirre J. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on bone healing in humans: A qualitative, systematic review. J Clin Anesth. 2018 Sep;49:92-100. doi: 10.1016/j.jclinane.2018.06.020. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29913395.
6. Daniel H Solomon. Nonselective NSAIDs: overview of adverse effects. UpToDate. Updated 2020-03-05, cited 2021-06-19. In: https://www.uptodate.com/
7. Marquez-Lara A, Hutchinson ID, Nuñez F Jr, Smith TL, Miller AN. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Bone-Healing: A Systematic Review of Research Quality. JBJS Rev. 2016 Mar 15;4(3):01874474-201603000-00005. doi: 10.2106/JBJS.RVW.O.00055. PMID: 27500434.
8. Tucker WA, Birt MC, Heddings AA, Horton GA. The Effect of Postoperative Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs on Nonunion Rates in Long Bone Fractures. Orthopedics. 2020 Jul 1;43(4):221-227. doi: 10.3928/01477447-20200428-06. Epub 2020 May 7. PMID: 32379334.
9. Aliuskevicius M, Østgaard SE, Rasmussen S. No influence of ibuprofen on bone healing after Colles' fracture - A randomized controlled clinical trial. Injury. 2019 Jul;50(7):1309-1317. doi: 10.1016/j.injury.2019.06.011. Epub 2019 Jun 5. PMID: 31186121.
10. Hunter AM, Montgomery TP, Pitts CC, Moraes L, Anderson M, Wilson J, McGwin G, Shah A. Postoperative aspirin use and its effect on bone healing in the treatment of ankle fractures. Injury. 2020 Feb;51(2):554-558. doi: 10.1016/j.injury.2019.11.039. Epub 2019 Nov 26. PMID: 31806383.