Zoledronsyra-infusion i tidigt skede (inom 14 dagar) efter fraktur.

Fråga: Är det nödvändigt att avvakta 14 dagar efter kirurgiskt åtgärdad höftfraktur innan administrering av zoledronsyra-infusion till bisfosfonat-naiva patienter? I Läkemedelsverkets aktuella behandlingsrekommendation anges att zoledronsyra-infusion bör ges tidigast två veckor efter åtgärdad fraktur, men finns det evidens som nu talar för att det går bra att administrera preparatet omedelbart efter operationen?

Sammanfattning: Äldre människor som drabbas av höftfraktur efter lågenergitrauma och opereras löper högre risk för morbiditet och mortalitet genom ökad risk för nya osteoporosfrakturer om inte profylaktisk behandling inleds postoperativt. Under förutsättning att basala rutiner och försiktighetsåtgärder följs såsom kontroll av njurfunktion och kalcium, att man tar ställning till behov av bentäthetsmätning samt att behandlingen kombineras med kalcium- och D-vitaminsubstitution har vi i denna utredning inte hittat evidens för att initiering av zoledronsyra-behandling i direkt anslutning till operation skulle vara associerat med större risk för allvarliga biverkningar eller sämre frakturläkning, än vid initiering av zoledronsyra-behandling minst 14 dagar postoperativt.

KONSULTERADE KÄLLOR
PubMed, UpToDate, Drugbank Online

Svar: I denna utredning fokuserar vi på osteoporosprofylax/förebyggande behandling av nya frakturer med zoledronsyra-infusion efter kirurgiskt åtgärdad höftfraktur med osteosyntesmaterial, utifrån frågeställningen om avvaktande av infusionsbehandling under de två första veckorna efter operationen är nödvändigt, eller om infusionen kan ges i direkt anslutning till den kirurgiska interventionen. I utredningen tar vi hänsyn till zoledronsyras farmakokinetik och farmakodynamik, fysiologin och tidsförloppet vid sekundär frakturläkning samt evidens i litteraturen kring zoledronsyras biverkningsprofil, biverkningsfrekvens och tidpunkten när biverkningar typiskt observerats. Vi har endast tagit med placebokontrollerade studier, och inte jämfört med annan antiresorptiv- eller anabol behandling.

Zoledronsyras farmakodynamik och farmakokinetik
Zoledronsyra inhiberar benresorption genom följande mekanismer: hämmar utvecklingen och aktiviteten av osteoklaster samt inducerar deras apoptos (1). Zoledronsyra motverkar även bildandet av osteoklaster från hematopoetiska prekursorer samt stimulerar produktionen av osteoklast-inhibitoriska faktorer. Zoledronsyra tas främst upp vid platser för benresorption där benmineral exponeras och tas där upp av osteoklasterna och hämmar deras aktivitet (2). I efterföljande benbildning inkorporeras zoledronsyra i benmatrix i en farmakologiskt inaktiv form och frisätts därefter vid benremodellering där de återigen aktiveras. Zoledronsyra har en mycket kort initial halveringstid i plasma och endast 1 % av C-max återstår ett dygn efter att dosen administrerats (3).

Fysiologin bakom primär (utan kallusbildning och remodellering) och sekundär (med kallusbildning och remodellering) frakturläkning inklusive dess tidsförlopp
Fysiologiskt kommer effekten av bisfosfonater först i den sista fasen, benets remodelleringsfas, vilken startar först cirka 18 dagar efter frakturuppkomsten (4,5). Normalt tas bisfosfonater upp mycket snabbt (inom 24 timmar) av benstrukturer i aktiv ombyggnadsfas, t.ex. i frakturområden (2,6-8). Osteoklaster kommer dock i kontakt med bisfosfonater först i remodelleringsfasen då bisfosfonaterna frigörs intracellulärt i osteoklasterna vilket påverkar genuttryck och inleder apoptos (4). Att vänta 14 dagar efter operationen är därmed svårt att motivera utifrån tidsförlopp och fysiologin till osteoklastfunktionen vid sekundär frakturläkning.

Vid frakturbehandling med ”rigid fixering” med kompressionsplattor kan dock eventuellt en primär frakturläkning uppnås, alltså en frakturläkning utan kallusbildning eller remodelleringsbehov. Vid primär frakturläkning kan det finnas behov av fungerande osteoklastaktivitet redan från dag ett postoperativt, där en tidig bisfosfonatbehandling teoretiskt skulle kunna hämma de initiala läkningsprocesserna (9,10). I dessa fall kan det vara motiverat att avvakta med osteoporosprofylax med antiresorptiva läkemedel. Rutinbehandling av femurfrakturer med märgspik eller glidskruv och platta ger dock upphov till sekundär frakturläkning med endokondral ombyggnad och remodellering, där osteoklastaktiviteten behövs i relativt sent skede av frakturläkningsprocessen (4,9-11).

Varför ska man vänta i 14 dagar efter operation innan insättande av intravenös behandling med zoledronsyra?
Rekommendationen att vänta 14 dagar kan vara svår att förstå utifrån fysiologin till sekundär frakturläkning (4,5). Vid frakturfixering med glidskruv och platta eller märgspik måste man utgå ifrån att en sekundär- och inte en primär frakturläkningsprocess äger rum (11). Att inleda zoledronsyra-behandling efter 14 dagar skulle teoretiskt kunna påverka frakturläkningsförloppet lika mycket som infusion i direkt anslutning till operation eftersom den remodelleringsfas som teoretiskt kan påverkas först startar efter cirka tre veckor och därefter pågår under flera månader till år (8,12,13). Vid genomgång av den litteratur där 14 dagars väntetid förespråkats får vi intrycket av att rekommendationen primärt baseras på rädslan för eventuella akuta biverkningar av zoledronsyra-infusionen i form av ökad risk för symtomatisk hypokalcemi hos riskpatienter med latent D-vitaminbrist i samband med överhydrering, samt risk för influensaliknande symtom under de första dagarna efter infusionen (4,14,15). Patientgrupper som löper högre risk för hypokalcemi är dock relativt enkla att identifiera (16) och dessa skulle kunna erbjudas tätare uppföljning med kontroll av korrigerat kalcium, njurfunktion och vid behov PTH och D-vitamin postoperativt för att fånga upp eventuell hypokalcemi-utveckling (17,18). Symtomatisk hypokalcemi kan uppstå så tidigt som dagen efter infusionsbehandling med zoledronsyra (19), men kan även inträffa flera månader efter infusionen (17,18). Lägsta kalciumnivåer förväntas normalt relativt tidigt i behandlingsförloppet (fyra till elva dagar efter infusionen), alltså i en fas där äldre patienter ofta fortfarande befinner sig på sjukhuset (20). Även influensaliknande symtom uppstår tidigt och är som regel kortvariga och kan behandlas symtomatiskt med paracetamol i samband med sjukhusvistelsen (14).

Vi har alltså inte hittat någon evidens eller teoretiskt underlag till att zoledronsyra-infusion i direkt anslutning till operativ behandling av höftfrakturer skulle vara associerat med en sämre frakturläkning eller en biverkningsproblematik som inte skulle vara hanterbar genom följande åtgärder: identifiering av riskgrupper för hypokalcemi innan infusionsstart, noggrann monitorering av laboratorieparametrar och njurfunktion (GFR >35 ml/min), samt genom att upprätthålla adekvat vätskestatus hos patienten. Det bör dock påpekas att vi jämför behandlingsstart direkt efter operation med behandlingsstart först 14 dagar efter operation, och att vi jämför med placebo- eller ingen sekundärprofylax och inte med anabol profylax.

I en tidigare ELINOR-utredning (21) kunde vi konstatera att det inte finns evidens för att tidigt insättande av bisfosfonat (definierat som behandlingsstart mellan 2 veckor – 3 månader efter kirurgiskt åtgärdad fraktur) skulle medföra sämre frakturläkning än vid behandlingsstart senare än 3 månader. I den här utredningen har vi inte hittat evidens eller övertygande argument för att avvakta med profylaktisk behandling med zoledronsyra (bortsett från patienter med mycket tidig hemgång och vid behandling av högriskpatienter, då uppföljningsmöjligheten i dessa fall kan vara begränsad) under de två första veckorna efter operation, under förutsättning att basala rutiner och försiktighetsåtgärder tillämpas. Postoperativ behandling med zoledronsyra efter höftfrakturer reducerar mortalitetsrisken och risken för nya frakturer (22). Det finns även en omfattande klinisk erfarenhet och evidens från en mindre klinisk studie för att tidig <1 vecka efter operation) infusion av zoledronsyra i samband med sjukhusuppehållet inte påverkar frakturläkningen negativt (23). Tidig, rutinmässig zoledronsyrainfusion i samband med sjukhusuppehåll har fördelen att följsamhet till bisfosfonatbehandlingen kan säkerställas. Rekommendationen att avvakta med zoledronsyrainfusion i minst 14 dagar efter fraktur beror dels på bristen av större kliniska studier som undersökt infusion av zoledronsyra mindre än 14 dagar efter frakturbehandlingen (24), och dels på rädslan för biverkningar i form av allvarlig hypokalcemi, en risk som kan reduceras drastiskt genom rutinmässig D-vitaminprofylax (22). Fördelar och eventuella risker vid en tidig, rutinmässig infusion av zoledronsyra i samband med frakturbehandling på sjukhus måste vägas mot risken att zoledronsyrainfusionen glöms bort om den senareläggs till efter utskrivningen. Interdisciplinärt samarbete och en fungerande frakturkedja är viktiga förutsättningar för att en effektiv och säker sekundär frakturprofylax kan genomföras (15,25).

1. Bathla S. Periodontics Revisited [Internet]. JP Medical Ltd; 2011. s. 294 [cited 2021-07-19]. Available from: https://books.google.se/
2. Rodan GA, Reszka AA. Bisphosphonate mechanism of action. Curr Mol Med. 2002 Sep;2(6):571-7.
3. Chen T, Berenson J, Vescio R, Swift R, Gilchick A, Goodin S, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases. J Clin Pharmacol. 2002;42:1228–36.
4. Sheen JR, Garla VV. Fracture Healing Overview. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021-07-14]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551678/
5. Im GI, Jeong SH. Pathogenesis, management and prevention of atypical femoral fractures. J Bone Metab. 2015 Feb;22(1):1-8.
6. Bisphosphonate Pathway, Pharmacodynamics [Internet]. PharmGKB. [cited 2021-07-14]. Available from: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA154423660
7. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: Mechanism of Action and Role in Clinical Practice. Mayo Clin Proc Mayo Clin. 2008;83:1032–45.
8. Black DM, Kelly MP, Genant HK, Palermo L, Eastell R, Bucci-Rechtweg C, et al; Fracture Intervention Trial Steering Committee; HORIZON Pivotal Fracture Trial Steering Committee. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med. 2010 May 13;362(19):1761-71.
9. Hak DJ. The biology of fracture healing in osteoporosis and in the presence of anti-osteoporotic drugs. Injury. 2018 Aug;49(8):1461-1465.
10. Vannucci L, Brandi ML. Healing of the bone with anti-fracture drugs. Expert Opin Pharmacother. 2016 Dec;17(17):2267-2272.
11. Fracture Healing - Basic Science - Orthobullets [Internet]. [cited 2021-07-14]. Available from: https://www.orthobullets.com/basic-science/9009/fracture-healing
12. Dempster DW, Zhou H, Ruff VA, Melby TE, Alam J, Taylor KA. Longitudinal Effects of Teriparatide or Zoledronic Acid on Bone Modeling- and Remodeling-Based Formation in the SHOTZ Study. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 2018;33:627–33.
13. Dempster DW, Zhou H, Recker RR, Brown JP, Recknor CP, Lewiecki EM, et al. Remodeling- and Modeling-Based Bone Formation With Teriparatide Versus Denosumab: A Longitudinal Analysis From Baseline to 3 Months in the AVA Study. J Bone Miner Res. 2018 Feb;33(2):298-306.
14. Kotian P, Boloor A, Sreenivasan S. Study of Adverse Effect Profile of Parenteral Zoledronic Acid in Female Patients with Osteoporosis. J Clin Diagn Res. 2016 Jan;10(1):OC04-6.
15. Conley RB, Adib G, Adler RA, Åkesson KE, Alexander IM, Amenta KC, et al. Secondary Fracture Prevention: Consensus Clinical Recommendations from a Multistakeholder Coalition. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 2020;35:36–52.
16. Hanamura M, Iwamoto T, Soga N, Sugimura Y, Okuda M. Risk factors contributing to the development of hypocalcemia after zoledronic acid administration in patients with bone metastases of solid tumor. Biol Pharm Bull. 2010;33:721–4.
17. Hypocalcaemia – a Risk with Zoledronic Acid [Internet]. [cited 2021-07-15]. Available from: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2018/HypocalcaemiaZoledronicAcid.htm
18. Zoledronic acid: Drug information. In: UpToDate, Post TW (Ed),UpTodate, Waltham, Ma. [cited 2021-07-15]. Available from:https://www.uptodate.com/
19. Al Elq AH. Symptomatic Hypocalcemia Associated with Zoledronic Acid Treatment for Osteoporosis: A Case Report. Oman Med J. 2013 Mar;28(2):e043.
20. Lambert K. Guidelines on the use of bisphosphonates in palliative care [Internet]. 2008 [cited 2021-07-15]. Available from: https://www.palliativedrugs.com/doc-library.html?&;amp;entryid=106
21. RELIS database 2021; Påverkar bisfosfonater frakturläkningen negativt? Tid till nyinsättning/behandlingsuppehåll? id.nr. 1565, ELINOR. (www.svelic.se)
22. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357:1799–809.
23. Sargin S, Konya MN, Gulcu A, Aslan A. Effects of Zoledronic Acid Treatment on Fracture Healing, Morbidity and Mortality in Elderly Patients with Osteoporotic Hip Fractures. Strateg Trauma Limb Reconstr. 2019;14:126–31.
24. Eriksen EF, Lyles KW, Colón-Emeric CS, Pieper CF, Magaziner JS, Adachi JD, et al. Antifracture efficacy and reduction of mortality in relation to timing of the first dose of zoledronic acid after hip fracture. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 2009;24:1308–13.
25. Ranhoff AH, Saltvedt I, Frihagen F, Raeder J, Maini S, Sletvold O. Interdisciplinary care of hip fractures.: Orthogeriatric models, alternative models, interdisciplinary teamwork. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2019;33:205–26.