Frågedatum: 2022-04-21
RELIS database 2022; id.nr. 1678, ELINOR
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Impotens som biverkan av amlodipin och enalapril



Fråga: Både enalapril och amlodipin har erektil dysfunktion listad som en ”mindre vanlig” biverkan i produktresuméen. Är sannolikheten att drabbas av denna biverkan större med ena läkemedlet jämfört med det andra? Är risken dosberoende? Bakgrunden till frågan är en medelåldersman som nyligt drabbats av en intracerebral blödning, vilken bedömts som hypertoniorsakad. Patienten har blivit insatt på amlodipin, enalapril och bendroflumetiazid, och efter detta drabbats av erektil dysfunktion.

Svar: Sammanfattning:
Erektil dysfunktion och andra sexuella biverkningar finns rapporterade med en frekvens på 0-2 %, beroende på vilken källa man använder, för både enalapril och amlodipin. Vissa studier visar ingen ökad frekvens av sexuella biverkningar jämfört med placebo. Det finns även studier som talar för att ARBs tvärtom skulle kunna ha en positiv effekt på potensen, och ACE-hämmare har enligt vissa studier en neutral effekt på potensen. Det finns, vad vi kan hitta, ingen studie som undersökt om olika doseringar av läkemedlen spelar in för risken för biverkningar. Studierna är samstämmiga avseende att betablockerare samt diuretika (inklusive tiaziddiuretika) generellt ger en högre risk för sexuella biverkningar jämfört med ACE-hämmare och kalciumkanalsblockerare. Även om sexuella biverkningar ej finns rapporterade som biverkning på bendroflumetiazid så finns det rapporterat för tiazider som grupp.

Bakgrund
Vid hypertension är ACE-hämmare (exempelvis enalapril), angiotensin-II-antagonister (förkortas ofta ARB, exempelvis valsartan), tiaziddiuretika (exempelvis bendroflumetiazid) och kalciumantagonister (exempelvis amlodipin) alla förstahandspreparat (1). Betablockerare rekommenderas endast som förstahandspreparat vid samtidig ischemisk hjärtsjukdom och/eller takyarytmier.

Termerna erektil dysfunktion (ED) och impotens används synonymt i studier och innebär svårigheter att få eller bibehålla stånd. Det är ett mycket vanligt tillstånd och i studier på hypertensiva patienter rapporteras upp till 75 % vara drabbade, och i en population som drabbats av stroke rapporteras en incidens på 32-78 % (2). Bortsett från läkemedelsorsakad ED finns många andra orsaker till tillståndet, däribland somatiska orsaker som t ex kärlsjukdom eller hjärnskada (för patienter som haft en stroke), men även psykiska orsaker. Det kan således vara mycket svårt att utröna vad orsaken till ED är. Det är också olika i studiematerialen huruvida man rapporterar det som ED eller sexuell dysfunktion, där sexuell dysfunktion är ett vidare begrepp som även kan syfta på minskad lust eller prematur alternativt nedsatt förmåga till ejakulation.

Denna utredning har i första hand fokuserat på enalapril och amlodipin, men då dessa i de flesta studier jämförts med övriga antihypertensiva innefattar resultatet även information om andra antihypertensiva preparat för att ge en helhetsbild.

Resultat av litteratursökning
I produktresuméerna för enalapril respektive amlodipin står ED som en ”mindre vanlig biverkan” (>1/1 000, <1/100). För bendroflumetiazid finns ED inte angivet som biverkan. För metoprolol står ED som en ”sällsynt biverkan” (>1/10 000, <1/1 000), vilket gör att man skulle kunna tolka det som att ED är vanligare som biverkan vid behandling med enalapril och amlodipin jämfört med metoprolol och bendroflumetiazid. Det är dock inte möjligt att direkt jämföra biverkningsfrekvenserna som uppges i FASS “head to head” mellan de omnämnda läkemedlen, eftersom dessa data bygger på olika populationer, indikationer och konstellationer som gör en jämförelse och rangordning av biverkningsfrekvensen mellan preparaten omöjlig.

I en läkemedelsdatabas (Micromedex) rapporteras att enalapril kan ge ED hos 0,5-1 % av de som behandlas (3). En studie man refererar till där visar dock lägre incidens vid behandling med enalapril jämfört med de andra ACE-hämmarna ramipril och lisinopril. För amlodipin rapporteras incidensen för sexuell dysfunktion (således ej enbart ED) ligga mellan 0,1-2 %.

En liknande fråga har utretts 2016 (4). Där framkommer att framförallt tiaziddiuretika och betablockerare kan ge sexuell dysfunktion som biverkan. Utredningen kom då också fram till att det är mindre sannolikt att kalciumblockerare, ARBs och ACE-hämmare skulle ge upphov till sexuella biverkningar, och att det ofta är kalciumblockerare och ARB som rekommenderas vid ED och samtidigt behov av blodtrycksbehandling. Vid förnyad litteratursökning återfanns ett par nyare studier som till största delen styrker ovanstående och som refereras nedan. Det finns, vad vi kan hitta, inte någon systematisk översikt gjord på ämnet. Inte heller några stora kliniska studier med ED eller sexuell dysfunktion som primärt utfall har hittats.

En översiktsartikel från 2021 konkluderar att ARB verkar kunna ha en positiv effekt på ED jämfört med placebo, och att ACE-hämmare har en neutral effekt (5). Enligt den här studien ger betablockerare och diuretika störst risk för ED. Där skiljer det sig dock mycket åt mellan olika betablockerare, där icke-selektiva betablockerare hade störst negativ påverkan, medan nebivolol (avregistrerat i Sverige) till och med kunde ha en positiv effekt.

I en översiktsartikel från år 2020 rapporteras det att behandling med valsartan (en ARB) i en studie med 3500 deltagare minskade andelen som besvärades med ED från 65 % till 45 % (2). Hos patienter som bytte behandling från annat läkemedel till valsartan minskade andelen från 75 % till 53 %.

I en fransk översiktsartikel från 2019 har man sett liknande resultat, där kalciumkanalsblockerare (med fler) har visats ha neutral effekt på erektil dysfunktion, och att användning av ARB, nebivolol och alfablockerare ibland visats ha positiv effekt på erektil dysfunktion (6).

I en nyligt gjord mindre observationsstudie (endast 256 deltagare), där deltagarna intervjuades enligt särskilda formulär, framkom främst att monoterapi med ARB gav lägre antal rapporterade sexuella biverkningar jämfört med andra typer av antihypertensiva läkemedel (7). Det är dock svårt att dra några slutsatser av detta utifrån det begränsade underlaget.

Aktuell patient behandlas förutom med amlodipin och enalapril även med bendroflumetiazid. För bendroflumetiazid anges inte sexuell dysfunktion som biverkan enligt FASS och Micromedex. Dock rapporterar man i studier att tiazider som grupp kan ha denna form av biverkning i större utsträckning än övriga antihypertensiva läkemedel (8).

Möjliga mekanismer
En föreslagen mekanism till hur ARBs som läkemedelsgrupp skulle kunna förbättra sexualfunktionen är att Angiotensin-II tros vara en viktig mediator för avsvällning, och om den då hämmas torde potensen kunna förbättras (4). En annan artikel förklarar det som att blockeringen av angiotensins vasokonstringerande effekt förbättrar erektionen (2).

Mekanismen bakom varför amlodipin skulle kunna orsaka sexuell dysfunktion tros vara en påverkan på skelettmuskulatur i bulbo cavernosus (bäckenbottenmuskel) och glattmuskulatur i sädesledaren och sädesblåsan (9). Detta tror man kan blockera transporten till uretra och därmed orsaka problem med ejakulation.

KONSULTERADE KÄLLOR: RELIS, WHOs biverkningsdatabas VigiLyze, PubMed, Micromedex, FASS, Meyler´s Side Effects of Drugs 16th ed, läkemedelsföretagen.

Referenser:
  1. Ove K. Andersson. Hypertoni, primär (essentiell). Internetmedicin.se Uppdaterat: 2021-12-22. Hämtat från: https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/hypertoni/hypertoni-primar-essentiell/
  2. Hernández-Cerda J, Bertomeu-González V, Zuazola P, Cordero A. Understanding Erectile Dysfunction in Hypertensive Patients: The Need for Good Patient Management. Vasc Health Risk Manag. 2020 Jun 12;16:231-239. doi: 10.2147/VHRM.S223331. PMID: 32606719; PMCID: PMC7297457
  3. Micromedex® 2.0 (electronic version). Enalapril (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ Uppdaterat 2022-02-28.
  4. RELIS database 2016; Blodtrykksmedisin uten impotens som bivirkning. id.nr. 7818, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  5. de Oliveira AA, Nunes KP. Hypertension and Erectile Dysfunction: Breaking Down the Challenges. Am J Hypertens. 2021:11;34(2):134-142. doi: 10.1093/ajh/hpaa143.
  6. Bouhanick B, Blacher J, Huyghe E, Colson MH, Boivin JM, Mounier-Vehier C, Denolle T, Fauvel JP. Dysfonction érectile et traitement antihypertenseur : impact des différentes classes thérapeutiques et conduite à tenir à l’égard du traitement Sexual dysfunction and antihypertensive treatment: Involvement of the different therapeutic classes and what to do about the treatment of hypertension. Abstract. Presse Med. 2019;48(11 Pt 1):1222-1228. French. doi: 10.1016/j.lpm.2019.05.029.
  7. Buch-Vicente B, Acosta JM, Martín-Oterino JA, Prieto N, Sánchez-Sánchez ME, Galindo-Villardón P, Montejo AL. Frequency of Iatrogenic Sexual Dysfunction Associated with Antihypertensive Compounds. J Clin Med. 2021 Nov 9;10(22):5214. doi: 10.3390/jcm10225214.
  8. Chrysant SG. Antihypertensive therapy causes erectile dysfunction. Curr Opin Cardiol. 2015 Jul;30(4):383-90. doi: 10.1097/HCO.0000000000000189.
  9. Micromedex® 2.0 (electronic version). Amlodipine (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ Uppdaterat 2022-02-22.