Är monitorering av PK-INR tillräckligt för att hantera interaktion mellan amitriptylin och warfarin?

Fråga: Patient med antifosfolipidsyndrom och Waranbehandling. Planerar påbörja behandling med amitriptylin pga smärta och sömnbesvär. Räcker det med att följa PK-INR för att följa blödningsrisken?

Sammanfattning: Amitriptylin och warfarin kan interagera både farmakokinetiskt (påverkan av warfarins metabolism och absorption) och farmakodynamiskt (ökad blödningsbenägenhet pga kvalitativ och kvantitativ påverkan av trombocytfunktionen). Då den ökade blödningsrisken associerat med SSRI är främst relaterad till minskat serotonininnehåll i trombocyterna och även amitriptylin har påverkan på serotoninåterupptaget kan en ökad blödningsrisk inte uteslutas, särskilt ej hos patienter som samtidigt behandlas med warfarin. Farmakokinetiska interaktioner mellan warfarin och amitriptylin förväntas fångas genom mätning av PK-INR. Däremot kommer PK-INR inte kunna spegla farmakodynamiska interaktioner mellan warfarin och amitriptylin på trombocytnivå. Tecken på trombocytdysfunktion så som petekier, epitaxis eller tandköttsblödningar i samband med insättning av serotonergt läkemedel trots terapeutiskt PK-INR bör väcka misstanke om en farmakodynamisk läkemedelsinteraktion och kan eventuellt motivera vidare koagulationsutredning med t ex trombocytaggregometri.

Svar: Amitriptylin och trombocytfunktion
Amitriptylin är ett tricykliskt antidepressivum (TCA) och analgetikum med uttalat antikolinerg effekt, Läkemedlet kan även hämma återupptaget av serotonin och noradrenalin vid nervterminalerna (1). Amitriptylin har en intermediärt stark hämning av serotoninåterupptaget och kan genom minskat återupptag av serotonin hos trombocyterna minska deras förmåga till aggregation och därmed likt SSRI sannolikt öka risken för blödning (2, 3, 4). I farmakologisk referenslitteratur omnämns två fall av trombocytopeni i samband med amitriptylin och i produktresumén för Saroten (amitriptylin) beskrivs trombocytopeni som en sällsynt biverkan (> 1/10 000, <1/1000) (5, 6, 1).

Farmakodynamiska interaktioner mellan amitriptylin och warfarin
Det är välkänt att SSRI ensamt (RELIS 2021, Renoux) eller i kombination med warfarin kan ge en ökad risk för blödning (Schelleman, Opatrny, Hauta-Aho). Även TCA:s ensamt (7) eller i kombination med warfarin är associerade med en ökad risk för blödning (OR 1.47) jämfört med warfarin i monoterapi. Riskökningen tycks vara något mindre än den för SSRI t ex citalopram (OR 1.73) (4, 8). Vidare tycks starka hämmare av serotoninåterupptag (t ex fluoxetin och sertralin) associeras med en högre risk för blödning (RR 1.25) jämfört med svaga hämmare (t ex mirtazapin) och risken är högst de första 30 dagarna av behandlingen (4, 11).

PK-INR och trombocytaggregationstester
PK-INR använts främst vid monitorering av terapi med vitamin K-antagonister t ex warfarin, screening för blödningsbenägenhet, bedömning av leverparenkymskada samt vid misstanke om DIC. Testet mäter aktiviteten av K-vitaminberoende koagulationsfaktorer - främst faktor II, VII och X. Amitriptylin i sig förväntas inte ha någon direkt effekt på koagulationskaskaden men kan påverka PK-INR indirekt via farmakokinetiska interaktioner (t ex ökad absorption och/eller minskad metabolism av warfarin). Utöver detta förväntas PK-INR monitorering inte kunna fånga upp kvalitativa och/eller kvantitativa trombocytdysfunktioner. För bedömning av kvalitativa defekter av trombocytfunktionen (t ex låg serotoninhalt i trombocyter) finns specialtester för mätning av trombocytaggregation.

Effekt av TCA på PK-INR hos patienter som behandlas med warfarin
Informationen kring eventuella interaktioner mellan TCA och kumarinanaloger t ex warfarin är bristfällig bl a pga brist på randomiserade studier (12). Två av källorna i referenslitteraturen rekommenderar noggrann monitorering av PK-INR vid samtidig behandling med TCA och warfarin pga att man vid behandling med nortriptylin sett ökade serumkoncentrationer och förlängda halveringstider av kumarinanaloger. Orsaken till detta tros vara minskad metabolism och/eller ökad absorption av warfarin (6, 13).

Hos sexton patienter med långtidsbehandling med vitamin K-antagonister och samtidig behandling med TCA sågs ett mindre stabilt PK-INR med frekventa behov av dosändringar (13). I en annan studie med femhundra warfarinbehandlade patienter sågs ett statistiskt signifikant förändrat warfarindosindex (protrombintidsförlängning/kumulativ warfarindos) vid samtidig behandling med ett antal olika läkemedel bl a amitriptylin (13, 14). I en källa spekuleras att minskad metabolism av warfarin till följd av kombinationen av warfarin och amitriptylin är osannolik pga att TCA ej är kända hämmare av några andra läkemedels metabolism. Författarna föreslår vidare att den antimuskarina effekten av amitriptylin och därmed förlångsammad mag-tarmpassage skulle kunna öka absorptionen av warfarin och därav ge ökad blödningsrisk (12).

Warfarin är ett racemat dvs en 50:50 blandning mellan (R)-warfarin och (S)-warfarin. (S)-warfarin metaboliseras främst av CYP2C9. (S)-warfarin är en mer potent än (R)-warfarin och står för huvuddelen av antikoagulationseffekten. (R)-warfarin metaboliseras främst av CYP1A2 och CYP3A4. Hämning av dessa tre isoenzymer kan teoretiskt medföra en risk för ökad antikoagulation. Enligt produktresumén för Waran kan samtidig behandling med amitriptylin medföra en måttligt ökad risk för minskad metabolism av warfarin samt ökad absorption av warfarin (15). Utav CYP-enzymerna så metaboliseras amitriptylin främst av CYP2C19, CYP3A4 och CYP2D6. Även CYP1A2 och CYP2C9 är inblandade men i mindre grad (1). Teoretiskt skulle amitriptylin genom att minska metabolismen av warfarin och/eller öka absorptionen av warfarin kunna leda till ökad antikoagulationseffekt och högre PK-INR värden. Det ter sig dock mindre sannolikt i och med att fem olika isoenzymer är inblandade i amitriptylins metabolism vilket ger hög redundans.

Bland kaukasier är 0,5 % långsamma metaboliserare av CYP2C9 med lägre enzymaktivitet (homozygota allel 3) och bland dessa individer kan dosbehovet av warfarin i monoterapi minska med ca 80% (15). Dessa patienter kan teoretiskt vara extra sårbara för interaktioner med amitriptylin och genvarianten kan misstänkas vid ovanligt lågt dosbehov.

Enligt koagulationsexpert och specialist i klinisk kemi finns det metoder för att detektera och mäta eventuell dysfunktion i trombocytaggregation till följd av låg serotoninhalt i trombocyterna i samband med serotoninåterupptagshämmare. Metoden (trombocytaggregometri) är dock dyr och tidskrävande och brukar därför i klinisk praxis förbehållas de patienter som fått en blödning i samband med nyinsättning av serotonerga läkemedel.

1. Saroten. H Lundbeck AB. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Uppdaterat 2021-03-02. Hämtat från: http://www.fass.se
2. RELIS database 1998; id.nr. 15514, DRUGLINE (www.relis.no)
3. Warfarin-Amitriptyline, Lexicomp Drug Interactions. In: UpToDate, Basow DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. Hämtat 2023. Hämtat från: http://www.uptodate.com
4. Renoux C, Vahey S, Dell'Aniello S, Boivin JF. Association of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With the Risk for Spontaneous Intracranial Hemorrhage. JAMA Neurol. 2017 Feb 1;74(2):173-180. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.4529.
5. Micromedex® 2.0 (electronic version). Amitriptyline Hämtat Maj 2023. http://www.micromedexsolutions.com.
6. Aronson JK, editor. Meyler´s side effects of drugs 2016; 16th ed.; Tricyclic antidepressants: side 146-169
7. RELIS database 2021; id.nr. 1503, ELINOR (www.relis.no)
8. Schelleman H, Brensinger CM, Bilker WB, Hennessy S. Antidepressant-warfarin interaction and associated gastrointestinal bleeding risk in a case-control study. PLoS One. 2011;6(6):e21447. doi: 10.1371/journal.pone.0021447.
9. Opatrny L, Delaney JA, Suissa S. Gastro-intestinal haemorrhage risks of selective serotonin receptor antagonist therapy: a new look. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jul;66(1):76-81. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03154.x.
10. Hauta-Aho M, Tirkkonen T, Vahlberg T, Laine K. The effect of drug interactions on bleeding risk associated with warfarin therapy in hospitalized patients. Ann Med. 2009;41(8):619-28. doi: 10.1080/07853890903186168.
11. Meijer WE, Heerdink ER, Nolen WA, Herings RM, Leufkens HG, Egberts AC. Association of risk of abnormal bleeding with degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants. Arch Intern Med. 2004;164(21):2367-2370.
12. Amitriptyline-Warfarine, MedicinesComplete, Stockley’s Drug Interactions. Hämtat 2023-05-12. Hämtat från: https://www.medicinescomplete.com/
13. Amitriptyline-Warfarine, Micromedex® 2.0 (electronic version). Drug interactions. http://www.micromedexsolutions.com/ Hämtat 2023-05-12
14. Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin-treated patients. Clin Pharmacol Ther (1973) 14, 139.
15. Waran. Orifarm Generics AB. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Uppdaterat 2022-03-29. Hämtat från: http://www.fass.se