Pankreatit biverkan av vedolizumab (Entyvio)? Återinsättning av mesalazin, azatioprin eller vedolizumab efter pankreatit?

Fråga: Finns det beskrivningar av pankreatit som biverkan av vedolizumab (Entyvio)? Frågan gäller en patient med misstänkt läkemedelsutlöst pankreatit. Patienten har nyligen satts in på vedolizumab. Har har även behandlats med mesalazin (Pentasa) och azatioprin, men dessa är nu utsatta. Dessförinnan behandlad adalimumab.

Sammanfattning: Läkemedelsutlöst akut pankreatit är en känd biverkan för azatioprin och även för mesalazin. Pankreatit anges i vissa produktresuméer som en kontraindikation för azatioprin. Akut pankreatit har även rapporterats som misstänkt biverkan för vedolizumab (Entyvio), men ett eventuellt kausalt samband är inte klarlagt. Pankreatit är vanligare bland patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) inklusive ulcerös kolit (UC), varför samband med läkemedelsbehandling är svårbedömt. Autoimmun pankreatit (AIP) är vanligare vid IBD, särskilt vid UC.

Patientens fluktuerande amylasvärden är svårtolkade i förhållande till kliniska symtom, undersökningsresultat och insättning av vedolizumab. Detta särskilt med tanke på vedolizumabs verkningsmekanism och långa halveringstid på 26 dagar.

Även om autoimmun pankreatit är vanligare bland patienter med UC, kan det inte uteslutas att något av ovan nämnda läkemedel och/eller adalimumab kan ha aktiverat en inflammatorisk process i pankreas. Starkast stöd för samband mellan läkemedelsinducerad pankreatit finns för azatioprin följt av mesalazin, lägst för vedolizumab.

Återinsjuknande i pankreatit har rapporterats efter återinsättning av både azatioprin och mesalazin, samt i ett fall av vedolizumab.

Vid behov av behandling och återinsättning av något av läkemedlen föreslås insättning av ett läkemedel i taget och utvärdering. I en fallrapport beskrevs framgångsrikt byte till ustekinumab efter misstänkt läkemedelsinducerad pankreatit av vedolizumab.

Svar: Akut pankreatit är vanligare bland patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) till följd av flera olika orsaker, där andelen läkemedelsinducerad pankreatit uppskattats till 12 % (1). Akut pankreatit har rapporterats vara cirka två gånger vanligare hos patienter med ulcerös kolit (UC) respektive fyra gånger vanligare bland patienter med Crohns sjukdom jämfört med den allmänna populationen. Det finns en association mellan autoimmun pankreatit (AIP) och IBD, med en starkare association med UC än med Crohns sjukdom (2). Vid komorbiditet med IBD och AIP dominerar AIP typ 2 (AIPtyp2). Prevalensen av AIPtyp2 vid UC är cirka 0,5 %. Prevalensen av UC vid AIPtyp2 har rapporterats vara 16-83 %. Författarna framhåller att läkemedel som till exempel azatioprin ska sättas ut vid läkemedelsutlöst pankreatit, men att man ska undvika onödig utsättning av läkemedel vid samtidig AIP och UC.

Det är välkänt att azatioprin, men även mesalazin, kan ge akut pankreatit som biverkan (3–7). Akut pankreatit har rapporterats som misstänkt biverkan även för vedolizumab (8–13), men ett eventuellt samband är inte klarlagt. Både azatioprin och mesalazin har använts länge, medan vedolizumab är ett relativt nytt läkemedel (godkändes i Sverige 2014).

Det är inte säkert att eventuella skillnader i angiven frekvens av biverkningar Fass-texter/produktresuméer speglar en verklig skillnad i förekomst mellan olika läkemedel, då läkemedlen studerats i separata registreringsstudierna där skillnader kan förekomma avseende till exempel studiepopulation.

Vedolizumab
Farmakologi och farmakokinetik
Vedolizumab (Entyvio), för infusion respektive subkutan injektion, är en monoklonal antikropp som genom att binda selektivt till a4ß7-integrinet på framför allt tarmsökande T-hjälparlymfocyter hämmar dessa cellers adhesion till adhesionsmolekylen MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1), vilket visats ge minskad sjukdomsaktivitet vid UC och Crohns sjukdom (SPC Entyvio). Halveringstiden (T½) för vedolizumab är cirka 26 dagar i serum.

Adressin- och adhesionsmolekyler inklusive MAdCam-1 har visats vara involverade i lymfocytmigration vid kronisk inflammation inklusive pankreatit (14). Normalt uttrycks MAdCAM-1 bara i lymfoid vävnad i tarmen (GALT - gut-associeatied lymphoid tissue), men vid kronisk abdominell inflammation uppregleras uttrycket av MAdCAM-1. Teoretiskt kan det tänkas att vedolizumab kan nå pankreas då uttryck av MAdCam-1 har visats i vävnadsprov från inflammerad pankreasvävnad från patienter med autoimmun pankreatit och icke autoimmun pankreatit (15), liksom vid caerulein-inducerad akut pankreatit hos möss (16). Betydelsen av detta för eventuellt läkemedelsinducerad akut pankreatit av monoklonala antikroppar mot a4ß7-integrinet är oklar. Ett fall av framgångsrik behandling av refraktär autoimmun pankreatit med vedolizumab har rapporterats (17).

Rapporter om pankreatit
Enligt en nyligen publicerad sammanställning av data från WHOs internationella biverkningsdatabas Vigibase (1967 – mars 2019) fanns det rapporter om misstänkt läkemedelsinducerad pankreatit för nästan alla läkemedel som används mot IBD (8). Tiopuriner (azatioprin och 6-merkaptopurin) angavs vara de läkemedel som mest frekvent associerats med akut pankreatit. Resultaten presenteras som rapporteringsoddskvoter (ROR) respektive EBE (empirical Bayes estimator). Författarna framhåller att EBE är ett bättre mått vid få rapporterade fall och bedömdes som signifikant när den femte kvartilen är större än ett (EBE5th >1). För vedolizumab och infliximab visade rapporteringsoddskvoterna visserligen en liten men statistiskt signifikant ökad risk för pankreatit, men EBE5th visade inte någon signifikant ökad risk; vedolizumab ROR=1,37 (95% CI:1,08-1,74) (EBE5th=0,99) (68 fall) och infliximab ROR=1.15 (95% CI: 1,06-1,26) (EBE5th=0.99) (542 fall) (8). Vi bedömer att det är oklart om det finns en ökad risk för pankreatit i samband med behandling med vedolizumab och infliximab. För adalimumab sågs inte någon statistiskt signifikant ökad risk för pankreatit (ROR=0,62 (95% CI:0,58-0,66) (EBE5th=0,59) (906 fall)), och inte heller för biologiska läkemedel som grupp (ROR= 0,77 (95% CI:0,73-0,81) (EBE5th=0,74) (1637 fall). För azatioprin var ROR=19,18 (95% CI:8,21-20,20) (EBE5th=17,5) (1488 fall) och för mesalazin (5-aminosalicylsyra) var ROR=17,44 (95%CI: 16,24-18,72) (EBE5th=15,8) (791 fall). Biverkningsdatabasen bygger på spontanrapporterade biverkningar varför det är svårt att med säkerhet uttala sig om samband då även andra faktorer kan ha bidragit till utfallet i de aktuella fallen. Det går inte heller att med säkerhet jämföra risk i förekomst av biverkningar mellan olika läkemedel då andra faktorer kan påverka graden av biverkningsrapportering såsom som tid på marknaden och rapporteringsbias.

I en nyligen publicerad artikel redovisas en företagssponsrad retrospektiv genomgång av data i företagets biverkningsdatabas där man återfann 196 fallrapporter av pankreatit i association till behandling med vedolizumab mot IBD (99,5 % av rapporterna allvarlig pankreatit) (13). Man uppskattade den exponerade populationen till >700 000 patientår. Författarna menar att detta indikerade att det inte fanns något kausalt samband mellan behandling med vedolizumab och risk för pankreatit. Fall med allvarlig pankreatit jämfördes med 600 fall (cirka 1/3 allvarliga) av andra slumpvis utvalda biverkningsdiagnoser som inte var relaterade till pankreatit. Allvarlig pankreatit associerades med bland annat lägre ålder, indikationen UC, samtidig behandling med andra läkemedel som associerats med pankreatit respektive pågående pankreatit. I dessa 196 fall ingick två sedan tidigare publicerade fallrapporter (10,11).

Fallrapporter om pankreatit i association till behandling med vedolizumab
Nedan summeras fyra fallrapporter med akut pankreatit som misstänkt biverkan av vedolizumab som framkommer vid litteratursökning. Samtliga gick i remission efter utsättning av vedolizumab. Det var bara i ett av fallen som man valde att återinsätta vedolizumab, och i det fallet återfick patienten akut pankreatit även efter den andra dosen vedolizumab.

Den första fallrapporten beskriver akut pankreatit hos en 30-årig man med UC efter andra dosen vedolizumab, vilken gick i remission efter utsättning (11). Mannen behandlades med mesalazin and merkaptopurin, och fick tillägg av iv. 300 mg vedolizumab på grund av aktiv sjukdomsbild. Direkt efter den andra injektionen av vedolizumab fick patienten allvarlig central smärta som strålade mot ryggen vilket diagnostiserades som akut pankreatit. Vedolizumab sattes ut och symtomen avklingade. Patienten stod kvar på mesalazin and merkaptopurin och patienten var symtomfri under 12 månaders uppföljning.

I den andra fallrapporten rapporterades återkommande akut pankreatit hos en 14-årig tjej med UC, både efter första dosen vedolizumab, samt igen efter andra dosen, med remission efter utsättning av vedolizumab (10). Hon stod även på behandling med sulfasalazin. Patienten inkom till sjukhus fem dagar efter första dosen vedolizumab (dos redovisas ej) efter att ha haft allvarlig smärta i övre delen av magen och kräkningar i två dagar. Serumlipas var förhöjt och patienten hade symptom på kolit och avföring var positiv för rotavirus. Efter 10 dagar sågs normalisering av lipas och symtom (konservativ behandling med fasta följt av sondmatning). Tre dagar efter den andra infusionen av vedolizumab fick patienten åter magsmärta, kräkningar och förhöjt lipas med maximala lipasnivåer fem dagar efter injektion av vedolizumab. Ultraljud utan anmärkning. Patienten återhämtade sig efter 10 dagar (fasta följt av gradvis upptrappning av sondmatning). Patienten genomgick sedan subtotal kolektomi på grund av refraktär kolit och hade inga fler episoder av pankreatit.

Vid litteratursökning framkommer även ett tredje fall av med akut pankreatit hos en 20-årig man med UC där pankreatit utvecklades efter upprepade doser med 300 mg vedolizumab, och gick i remission efter utsättning av vedolizumab (9). Patienten hade tidigare behandlats med mesalazin vilket hade satts ut på grund av pankreatit. Patienten hade påbörjat behandling med 300 mg vedolizumab var 8e vecka, men hade tre månader tidigare avslutat behandlingen av oklar anledning. Behandling med vedolizumab hade återupptagits fem dagar innan debut av symtom på akut pankreatit inklusive förhöjt lipas och amylas. Patienten förbättrades av konservativ behandling och fyra veckor senare hade lipas och amylas sjunkit.

I en fjärde publicerad fallrapport beskrivs akut pankreatit hos en 21-årig man med UC efter tredje dosen vedolizumab, vilken gick i remission efter utsättning (12). Mannen hade tidigare behandlats med systemisk steroid och mesalazin med tillägg av azatioprin vid symtomrecidiv. Azatioprin seponerades sedan på grund av läkemedelsinducerad hepatit, varefter infliximab sattes in utan effekt. Behandlingen ändrades till budesonid 9 mg/dag och vedolizumab 300 mg infusion vecka 0, 2 och 6 (labvärden u.a. innan insättning). Tre veckor efter den andra infusionen blev patienten akut inlagd med magsmärtor, kräkningar, diarré, feber och förhöjt amylas. CT visade inga tecken på pankreatit, men visade tecken på akut gastroenterit i terminala ileum och kolon. Patienten behandlades med azitromycin och skrevs ut efter 1-2 dygn klart förbättrad. Sex dygn efter utskrivning fick patienten den tredje infusionen med vedolizumab. Sju dagar därefter var amylas förhöjt och vid ny kontroll sågs stigande värden varefter patienten blev inlagd. Lätta magsmärtor och CT visade ödem kring pankreas förenligt med pankreatit. Budesonid seponerades. Dagen därpå morfinkrävande magsmärtor. Behandlades konservativt med vätska och smärtstillande, vilket gav klinisk bättring efter några dagar med sjunkande amylas och CRP. Ultraljud och MR visade inga fynd. Tolkades som läkemedelsutlöst pankreatit och patienten fick inga fler doser av vedolizumab. Patientens UC behandlades därefter med ustekinumab med god effekt och fortsatt normalt amylas.

Azatioprin
Azatioprin som tillhör gruppen tiopuriner är en prodrug till merkaptopurin, och tioguanin är en aktiv metabolit (3). Tiopuriner (azatioprin och 6-merkaptopurin) var de läkemedel som mest frekvent associerades med akut pankreatit i WHO:s internationella biverkningsdatabas (8). Pankreatit listas som en mindre vanlig biverkan (0,01-1 %) i produktresumén för azatioprin (5,7). Pankreatit anges som en kontraindikation i produktresumén för Azathioprin 1A Farma (7), och i produktresumén för Imurel anges att överkänslighet mot azatioprin är en kontraindikation (pankreatit specificeras inte) (5).

Enligt ett standardverk kring biverkningar har pankreatit som biverkan av azatioprin oftast rapporterats hos patienter med IBD, inte varit dosberoende inom terapeutiska doser och har ofta återkommit vid återinsättning av azatioprin eller någon av dess metaboliter. Vidare anges att pankreatit oftast har rapporterats som en del av azatioprinöverkänslighetssyndrom (azathioprine hypersensitivity syndrome), vilket är väldokumenterat och har rapporterats kunna inkludera antingen enstaka symtom eller flera samtidigt förekommande symtom däribland feber, artralgi, hudreaktioner, diarré med flera (3). I en svensk-dansk kontrollerad registerstudie på barn (<18 år) med IBD fick 1,2 % akut pankreatit inom 90 dagar efter insättning av azatioprin (18). Akut pankreatit har rapporterats uppkomma några veckor efter insättning av azatioprin (medel <30 dagar i en studie) (19), men har även rapporterats efter längre tids behandling med azatioprin (8 respektive 12 månader (19)), medel 19,5 månader i en studie (20)).

Mesalazin
Mesalazin (synonymer: 5-aminosalicylsyra (5-ASA), mesalamin) (Pentasa) tillhör gruppen aminosalicylater och är den aktiva metaboliten till sulfasalazin. Pankreatit listas som en sällsynt biverkan i produktresumén för mesalazin (0,01-0,1%) (6).

Enligt ett standardverk kring biverkningar har fall av pankreatit rapporterats för både sulfasalazin och dess aktiva metabolit mesalazin. Pankreatit som biverkan av sulfasalazin har föreslagits vara ett uttryck för en överkänslighetsreaktion, då fall av återinsjuknande har rapporterats efter återinsättning (positiv rechallenge ) (4). Här anges att pankreatit som biverkan av mesalazin oftast debuterat inom kort tid efter insättning (i något fall efter dosökning) och gått i remission efter utsättning (Meylers Aminosalicylates Clinical Key). I några av fallen återinsattes mesalazin varefter pankreatiten återkom. I ett fall gick pankreatit i remission efter utsättning av mesalazin, men återkom när azatioprin sattes in. Författarna anger dock att två ovanliga fall rapporterats där pankreatit uppkom 3 månader respektive 2 år efter insättning av mesalazin. I en dansk fall-kontrollstudie med 1590 fall av akut pankreatit (år 1991-2002) sågs ökad risk för pankreatit hos patienter med Crohns sjukdom (OR=3,7; 95% CI=1,9-7,6) och en icke statistiskt signifikant ökad risk för patienter med UC (OR=1,5). Användning av mesalazin eller sulfasalazin var i den här studien inte associerad med en ökad risk för akut pankreatit.

Adalimumab
Den aktuella patienten erhöll sin sista dos adalimumab några veckor innan symtomdebut av misstänkt pankreatit. Pankreatit listas som en mindre vanlig biverkan (0,1-1%) av adalimumab (21). Adalimumab är en TNF-alfa-hämmare med en terminal halveringstid på cirka tre veckor. Vid litteratursökning återfinns en fallrapport om akut pankreatit en 31-årig man med alkoholbrukssyndrom och psoriasis som behandlats med alimumab de senaste 4 månaderna (22). Mannen inkommer till akuten med magsmärtor sedan två dagar, höga lipasnivåer och höga triglyceridnivåer, där CT visade allvarlig inflammation i pankreas. Mannen behandlades med vätska och insulin tills normalisering av triglycerider.


Rapportera misstänkt biverkan
Vid misstanke om biverkan ska det aktuella fallet rapporteras som en misstänkt biverkan via elektronisk blankett på Läkemedelverkets hemsida (www.lakemedelsverket.se). Det är värdefullt att notera signaler om möjliga läkemedelsbiverkningar även i fall där det inte finns övertygande dokumentation. Genom att lägga in sådana kliniska observationer i biverkningsregistret underlättas bedömningen av eventuella liknande framtida fall.

1. Montenegro ML, Corral JE, Lukens FJ, Ji B, Kröner PT, Farraye FA, m.fl. Pancreatic Disorders in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis Sci. februari 2022;67(2):423–36.
2. Nan N, Wang D. Type 2 autoimmune pancreatitis associated with ulcerative colitis. Front Immunol. 2023;14:1288390.
3. Aronson JK, redaktör. Azathioprine and mercaptopurine. In: Meyler’s Side Effects of Drugs: An Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions [Internet]. 16:e uppl. Amsterdam: Elsevier Science; 2016. 759–781 s. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/
4. Aronson JK, redaktör. Aminosalicylates. In: Meyler’s Side Effects of Drugs: An Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions [Internet]. 16:e uppl. Amsterdam: Elsevier Science; 2016. 242–254 s. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/
5. Aspen Nordic. Imurel (azatioprin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2023 [citerad 11 oktober 2024]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
6. Ferring. Pentasa (mesalazin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2023 [citerad 11 oktober 2024]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
7. Sandoz AS. Azathioprin 1A Farma (azatioprin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2023 [citerad 11 oktober 2024]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
8. Lee AA, Gupta S, Labban M, Cao FT, Trinh QD, McNabb-Baltar J. Drug-induced acute pancreatitis due to medications used for inflammatory bowel disease: A VigiBase pharmacovigilance database study. Pancreatol Off J Int Assoc Pancreatol IAP Al. september 2023;23(6):569–73.
9. Lin E, Katz S. Acute Pancreatitis in a Patient With Ulcerative Colitis on Vedolizumab. Inflamm Bowel Dis. 11 april 2020;26(5):e44.
10. Lopez RN, Gupta N, Lemberg DA. Vedolizumab-Associated Pancreatitis in Paediatric Ulcerative Colitis: Functional Selectivity of the α4β7integrin and MAdCAM-1 Pathway? J Crohns Colitis. 28 mars 2018;12(4):507–8.
11. Picardo S, So K, Venugopal K, Chin M. Vedolizumab-induced acute pancreatitis: the first reported clinical case. BMJ Case Rep. 05 januari 2018;2018:bcr-2017-222554.
12. Ravn CD, Bendix M, Lyhne S. Akut pankreatitis hos patient med colitis ulcerosa i behandling med vedolizumab og budesonid. Ugeskr Laeger. 27 maj 2024;186(22):V01240025.
13. Wernicke JF, Verstak T, Zhang T, Spalding W, Lee L, Cheng Y, m.fl. Predictors of Pancreatitis Among Patients with Inflammatory Bowel Disease Treated with Vedolizumab: Observation from a Large Global Safety Database. Drugs - Real World Outcomes. december 2023;10(4):557–64.
14. Sakai Y, Kobayashi M. Lymphocyte ”homing” and chronic inflammation. Pathol Int. juli 2015;65(7):344–54.
15. Maruyama M, Kobayashi M, Sakai Y, Hiraoka N, Ohya A, Kageyama S, m.fl. Periductal induction of high endothelial venule-like vessels in type 1 autoimmune pancreatitis. Pancreas. januari 2013;42(1):53–9.
16. Ando T. TNF-α Regulated MAdCAM-1 Expression in Pancreatic Microvessel Endothelium: A Possible Role for MAdCAM-1 in Pancreatitis? Open Gastroenterol J. 05 januari 2018;2008(2):1–8.
17. Griebel P, Tran F, Luehring J, Schreiber S. Case report: Induction and maintenance of steroid-free remission with vedolizumab in a case of steroid-dependent autoimmune pancreatitis. Front Immunol. 2023;14:1201363.
18. Wintzell V, Svanström H, Olén O, Melbye M, Ludvigsson JF, Pasternak B. Association between use of azathioprine and risk of acute pancreatitis in children with inflammatory bowel disease: a Swedish-Danish nationwide cohort study. Lancet Child Adolesc Health. mars 2019;3(3):158–65.
19. van Geenen EJM, de Boer NKH, Stassen P, Linskens RK, Bruno MJ, Mulder CJJ, m.fl. Azathioprine or mercaptopurine-induced acute pancreatitis is not a disease-specific phenomenon. Aliment Pharmacol Ther. juni 2010;31(12):1322–9.
20. Jasdanwala S, Babyatsky M. Crohn’s disease and acute pancreatitis. A review of literature. JOP J Pancreas. 20 mars 2015;16(2):136–42.
21. AbbVie. Humira (adalimumab), Produktresumé (SPC) [Internet]. [citerad 18 oktober 2024]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
22. Sahu KK, Lal A, Mishra AK, Zhang P. Adalimumab-related hypertriglyceridemia and acute pancreatitis. QJM Mon J Assoc Physicians. 01 april 2020;113(4):298–9.