Prognos för biverkan polyneuropati, myalgi, artralgi och dysestesi av ciprofloxacin

Fråga: Vad är prognosen för potentiell biverkan polyneuropati, myalgi, artralgi och dysestesi av ciprofloxacin? Patient i 30-års åldern. 1-2 dagar efter påbörjad kur ciprofloxacin: värk, domningar och stelhet. Trötthetskänsla från knä-fötter, domningar stickningar fotleder och ovansida fötter tårna, stelhet fotleder. Avslutade kuren efter 3 dagar. Besvären lättade (hade tidigare värk kring bröstbenet och domningar samt stickningar i händerna), men kvarstår en vecka efter utsättning. Obehag vid beröring av fötterna.

Sammanfattning: Ciprofloxacin kan orsaka biverkningar såsom polyneuropati, myalgi, artralgi och dysestesi. Prognosen för sådana biverkningar varierar - de flesta patienter upplever att besvären minskar eller försvinner inom veckor (utifrån funna fall 1–12 veckor) efter utsättning, men det finns även fall där symptom kan kvarstå under flera år. Långvariga, funktionsnedsättande och eventuellt irreversibla allvarliga biverkningar av fluorokinoloner (så kallad FQAD) finns beskrivet men ter sig mer multiorgantoxiskt än den beskrivning som getts av den aktuella patienten. Andra orsaker än läkemedel bör även uteslutas då det finns exempel där patogener från exempelvis urinvägsinfektionen triggat autoimmuna sjukdomar.

Svar: Ciprofloxacin, ett fluorokinolonantibiotikum, kan i sällsynta fall orsaka långvariga och allvarliga biverkningar, som framförallt drabbar muskler, senor, ben och nervsystem (1,2). Dessa biverkningar kan inkludera senruptur, svullna senor eller achillessenruptur, artralgi, smärta i extremiteter, gångrubbning, neuropatier med parestesi, muskelsmärtor, muskelsvaghet, ledsmärta, ledsvullnad och tendiniter. Ibland har dessa biverkningar uppkommit utan underliggande riskfaktorer, såsom ålder, kortikoidbehandling, njurinsuffiens, diabetes etc. (1,3).

Prognos för muskuloskeletala och neurotoxiska biverkningar
Vid sökning på muskuloskeletala och neurotoxiska biverkningar relaterat till ciprofloxacin beskrivs fall där dessa biverkningar övergått efter utsättning, men också allvarliga fall där symptomen inte förbättrats efter utsättning (4-7). Symptom kan uppträda både tidigt under behandling och lång tid efter utsättning (2,8). Muskuloskeletala biverkningar har rapporterats efter både systemisk och topikal administrering av ciprofloxacin (9). Den behandling som beskrivs för dessa biverkningar är ofta symtomatisk med analgetika, om det finns sådana behov (9, 10, m.fl).

Nedsatt njurfunktion kan göra att ciprofloxacin ackumuleras och risken för biverkningar kan öka. Halveringstiden för eliminering i serum för patienter med normal njurfunktion är mellan 4-7 timmar (1). Vid nedsatt njurfunktion förlängs halveringstiden och för ciprofloxacin har halveringstider upp till 12 timmar uppmätts.

Tidig upptäckt av misstänkt biverkning och tidig utsättning av ciprofloxacin kan bidra till förbättrad prognos vid misstänkt neurotoxisk biverkning relaterat till ciprofloxacin (2).

Vid sökning i tillgängliga databaser har sökning gjorts avseende ciprofloxacin eller fluorokinoloner och polyneuropati, myalgi, artralgi, dysestesi, muskoskeletala biverkningar eller biverkningar på nervsystemet.

Nedan följer en summering av de fall som framkom vid litteratursökning.

Myalgi och dysestesi
I de flesta fallrapporter rörande myalgi och dysestesi orsakad av ciprofloxaxin beskrivs förlopp där besvären avtar då behandlingen avbryts och symptomen helt upphör efter några veckor till månader efter utsättning (9-11).

I ett fall avseende myalgi, beskrivs en man i 60-års åldern som utvecklade myalgi i samband med att han för tredje gången exponerades för ciprofloxacin, för behandling av kronisk mediaotit (9). Symptomen avtog efter behandling med analgetika och avbrott av ciprofloxacinbehandlingen. Tjugofyra timmar efter att ciprofloxacin avslutades hade symptomen helt försvunnit och ingen ytterligare smärtlindring behövdes.

Det återfanns två beskrivningar av fall med generaliserad smärtsam dysestesi kopplad till ciprofloxacin (5). I dessa två fall upphörde dysestesin inom 9-36 h efter utsättning av ciprofloxacin. Det ena fallet beskriver en patient i 30-års åldern som använt ciprofloxacin 500 mg x 2 under sex dagar. Vid upprepad behandling två månader senare uppstod smärtsam dysestesi i båda benen 90 min efter påbörjad behandling med ciprofloxacin (10). Smärtan ökade när patienten var uppe och gick. Paracetamol lindrade besvären och alla symptom var borta inom 9 h efter utsättning, utan kvarstående men.

Det andra fallet beskriver en patient i 70-års åldern som fått ciprofloxacin 200 mg i.v. x 2 under sex dagar (10). Smärtsamma dysestesier började i huvudet och spreds till hela kroppen inklusive benen. Dysestesierna var som mest smärtsamma tio timmar efter sista i.v.-dosen. Vid byte till oral ciprofloxacin 500 mg x 2 avklingade symptomen. Inga kvarstående besvär beskrevs.

Perifer neuropati och tendinopati
I sällsynta fall har perifer neuropati associerats med ciprofloxacin och biverkningen har kvarstått månader efter att behandlingen avslutats (4). Den exakta mekanismen är inte klarlagd. Nedan följer två fallbeskrivningar, där neuropatin ibland kvarstått månader eller år efter att behandlingen avslutats.

I en fallrapport från 2023 beskrivs en patient i 40-års åldern (4), som flera dagar efter avslutad ciprofloxacinkur drabbades av perifer neuropati med svaghet bilateralt i extremiteterna. Patienten behandlades med i.v.-immunoglobuliner, steroider och fysioterapi. Två månader efter behandlingens avslut kvarstod dock patientens neuropati, även om tillståndet förbättrats något.

Ett annat fall beskriver en kvinna i 50-års åldern som behandlades med oral ciprofloxacin 250 mg, två gånger dagligen i fem dagar för en urinvägsinfektion (12). Två till tre dagar efter avslutad behandling upplevde hon en brännande känsla i hela kroppen som varade i tre veckor. Den brännande känslan återkom efter ytterligare tre veckor, då hon inte kunde bära kläder utan att uppleva smärta, som hon bedömde till 10/10. Hon utvecklade dessutom alopeci. Somatisk undersökning, vitala tecken, elektrolyter och en omfattande neurologisk utredning var normala, förutom en minskning av BMI från 20,3 till 17,9 under 2 månader. Hon uppgav smärta och parestesi i extremiteterna vid lätt beröring/nålstick, samt en förhöjd Cu-nivå (98 mg). Kvinnan hade en tidigare anamnes av trigeminusneuralgi (i remission) och tog inga andra mediciner. Hon upplevde fortfarande alopeci och polyneuropatier, särskilt i sina nedre extremiteter, två år efter det initiala utbrottet, trots behandling med amitriptylin.

Det finns även rapporter där biverkan med tendinopati kvarstått månader efter att ciprofloxacinbehandlingen avslutats (5,13).

FluoroQuinolone-Associated Disability, FQAD
Långvariga, funktionsnedsättande och eventuellt irreversibla allvarliga biverkningar (så kallade FluoroQuinolone-Associated Disability, FQAD) har i mycket sällsynta fall rapporterats (1,7,14). Läkemedelsmyndigheter rekommenderar därför att begränsa användningen av fluorkinolon- och kinolonantibiotika (7,14). I FQAD ingår även muskoskeletala symtom, där smärta, särskilt i leder och muskler beskrivs vara det vanligaste symtomet (Bennet). De flesta patienter som rapporterat FQAD har förutom påverkan på muskler och leder även synförändringar och olika kardiovaskulära händelser. Enligt FDAs definition av FQAD krävs rapporterade biverkningar från två eller flera av följande system i kroppen: muskuloskeletala, neuropsykiatriska, perifera nervsystemet, sinnen (syn, hörsel), hud eller kardiovaskulära system (14). Biverkningarna måste även ha kvarstått mer än 30 dygn efter seponering av fluorokinolonet. Symtom uppträder ofta inom tre dagar efter att behandling med ett fluorokinolonläkemedel avslutats, men i cirka 10 % av fallen kan symtomen börja mer än 10 dagar efter behandlingens avslut (7). I vissa fall kan biverkan vara långvarig, upp till nio år har rapporterats i enstaka fall. En fjärdedel av rapporterna angav att symptomen kvarstod i mer än ett år.

Uteslutande av andra orsaker
Andra orsaker än läkemedel bör vanligtvis uteslutas. Litteraturen beskriver exempel där patogener från exempelvis urinvägsinfektionen triggat autoimmuna sjukdomar med liknande symtom? (8).


Om klinisk misstanke om biverkan finns ska det rapporteras via elektronisk blankett på Läkemedelverkets hemsida (www.lakemedelsverket.se).

KONSULTERADE KÄLLOR
Relis database, Fass, Meyler´s Side effects of Drugs, PubMed, Personlig kommunikation med företag, MICROMEDEX, Personlig kommunikation med Läkemedelsverket BiSi

1. Ciprofloxacin Accord (ciprofloxacin), SPC. Företag. Fass [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [hämtad 20241011] Hämtad från: http://www.fass.se
2. Morley C, Carvalho de Almeida C, Moloney S, Grimwood K. Ciprofloxacin-associated Peripheral Neuropathy in a Child: A Case Report and Review of the Literature. Pediatr Infect Dis J. 2022 Feb 1;41(2):121-122. doi: 10.1097/INF.0000000000003373. PMID: 34817415.
3. Burke-Doe, A. Clinically Relevant Drug-Induced Myopathies. Topics in Geriatric Rehabilitation, 2019. 35 (1), 72-78. doi: 10.1097/TGR.0000000000000217.
4. Refaeian A, Vest EL, Schmidt M, Guerra JD, Refaei MN, Refaeian M, Floresca RA, Refaeian M. Ciprofloxacin-Induced Peripheral Neuropathy: A Case Report. HCA Healthc J Med. 2023 Oct 30;4(5):383-387. doi: 10.36518/2689-0216.1400. PMID: 37969850; PMCID: PMC10635701.
5. Aronson JK, editor. Fluoroqinolones, Meylers side effects of drugs [Internet]. 16th ed. Elsevier; 2016. [cited 20241014]. Available from: https://www.clinicalkey.com/
6. RELIS database 2016; Vad är känt om ciprofloxacin och Fluoroquinolone-Associated Disability (FQAD)? id.nr. 24846, DRUGLINE (www.svelic.se)
7. Bennett AC, Bennett CL, Witherspoon BJ, Knopf KB. An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities, long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. Expert Opin Drug Saf. 2019 Nov;18(11):1055-1063. doi: 10.1080/14740338.2019.1665022. Epub 2019 Sep 18. PMID: 31500468; PMCID: PMC9830651.
8. RELIS database 2021; Behandling av ciprofloxacinutlöst smärta. id.nr. 162, LÄIF. (www.svelic.se)
9. Eisele S, Garbe E, Zeitz M, Schneider T, Somasundaram R. Ciprofloxacin-related acute severe myalgia necessitating emergency care treatment: a case report and review of the literature. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009 Mar;47(3):165-8. doi: 10.5414/cpp47165. PMID: 19281725. [Abstract].
10. Zehnder D, Hoigné R, Neftel KA, Sieber R. Painful dysaesthesia with ciprofloxacin. BMJ. 1995 Nov 4;311(7014):1204. doi: 10.1136/bmj.311.7014.1204a. PMID: 7488901; PMCID: PMC2551120.
11. Khaliq Y, George G. Zhanel, Fluoroquinolone-Associated Tendinopathy: A Critical Review of the Literature, Clinical Infectious Diseases, Volume 36, Issue 11, 1 June 2003, Pages 1404–1410, https://doi.org/10.1086/375078
12. Francis JK, Higgins E. Permanent Peripheral Neuropathy: A Case Report on a Rare but Serious Debilitating Side-Effect of Fluoroquinolone Administration. J Investig Med High Impact Case Rep. 2014 Jul 27;2(3):2324709614545225. doi: 10.1177/2324709614545225. PMID: 26425618; PMCID: PMC4528905.
13. Shimatsu K, Subramaniam S, Sim H, Aronowitz P. Ciprofloxacin-induced tendinopathy of the gluteal tendons. J Gen Intern Med. 2014 Nov;29(11):1559-62. doi: 10.1007/s11606-014-2960-4. PMID: 25047394
14. FDA. Fluoroquinolone Safety Labeling Changes. 20170404. https://www.fda.gov/media/104060/download