Klozapin farmakokinetik och affinitet/occupans till D2 - Kinetiska grunder för dosering 1 gång/dag?

Fråga: "Patient med paranoid schizofreni, icke-rökare, står på Klozapin 350 mg/per dag. Hela dosen tas på kvällen. Dahlvärde S-Klozapin1500 nM. Fortsätter uppleva rösthallucinos och persekutiva vanföreställningar f.f.a. på eftermiddag. Frågan är om man kan lindra hans besvär med enbart dossplittring till två gånger om dagen. Med tanke på dess sederande effekt förespråkar många enbart en dos på kvällen. Huvudfrågan: Hur ser Klozapins affinitet/ockupans till D2 receptor ut och finns det farmakokinetiska grunder till att ordinera läkemedlet 1 gång per dag?"

Sammanfattning: Klozapin har en kort receptor-residence-time och förväntas därför har större känslighet för ändringar i CNS-koncentrationen. 20 timmar efter dosintag (en-dos-förfarande) förväntas ockupationen av D2-receptorn vara mycket låg. Hos de flesta patienter kan en antipsykotisk effekt förväntas vid en klozapindos på 200 till 450 mg/dag, eventuellt i uppdelade doser. Den totala dygnsdosen kan fördelas ojämnt på de två doserna med en större andel på kvällen. Ökad risk för biverkningar, framför allt kramper, ses vid totaldoser överstigande 450 mg/dag och kan kräva profylax med antiepileptika. För klozapin har ett terapeutiskt intervall för dalvärdet i jämvikt på 1100–2300 nmol/L föreslagits. Koncentrationer över 3000 nmol/L har associerats med en ökad risk för krampanfall. Dalvärdet för den aktuella patienten ligger väl inom terapeutiskt intervall och den doskorrigerade serumkoncentrationen är också som väntad för patienter som visar respons på klozapinbehandling, dock finns fortfarande utrymme för en viss dosökning av den totala dygnsdosen med ungefär 25-50 mg. Utifrån ett farmakokinetiskt resonemang så är det nära till hands att testa en uppdelad dygnsdos med en liten ”påfyllnadsdos” på morgonen (exv. 50 mg-100 mg) och en huvuddos på kvällen med 300 mg. Enligt farmakokinetiska modeller för människor som bygger på djurförsök med koncentrationsmätningar i CNS förväntas Cmax i CNS efter ”påfyllnadsdosen” på morgonen inträffa efter c:a 4-6 timmar, alltså under eftermiddagen.

Svar: Bakgrund
Klozapin är ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel som används vid behandlingsresistent schizofreni (1). I jämförelse med traditionella neuroleptika ger klozapin färre av de svåra extrapyramidala reaktionerna, som akut dystoni, parkinsonliknande biverkningar och akatisi. Potentiellt allvarliga biverkningar av klozapinbehandling är granulocytopeni och agranulocytos som uppkommer med en uppskattad frekvens på 3 % respektive 0,7 %. Därför ska användningen av klozapin begränsas till patienter som är terapiresistenta eller patienter med psykos vid Parkinsons sjukdom när andra behandlingar har misslyckats och hos vilka regelbundna hematologiska kontroller kan genomföras.

Dosbehovet kan variera betydligt mellan patienterna (150-1000 mg/d), samtidigt som det terapeutiska fönstret är smalt: terapeutiska nivåer ligger mellan 760 nmol/L och 2300 nmol/L. Koncentrationer >2300 nmol/L är behäftade med större risk för allvarliga biverkningar. Det finns alltså troligen en stor interindividuell variabilitet när det gäller farmakokinetik (se avsnitt om farmakokinetik), medan den önskade farmakodynamiska effekten ligger inom ett snävt koncentrationsområde för serum/plasma koncentrationer (2)(3).

Doseringsstrategier
Hos de flesta patienter kan en antipsykotisk effekt förväntas vid en dos av 200 till 450 mg/dag, i uppdelade doser. Den aktuella patienten hade en dosjusterad serum koncentration på 4,28 nmol/L/mg/day, vilket indikerar en dosering man normalt ser hos patienter som visar respons på klozapin (4). För att uppnå stabilare plasmanivåer kan den totala dygnsdosen fördelas ojämnt på två doser, med en större del av totaldosen på kvällen pga den sedativa effekten. Ett fåtal patienter kan kräva högre doser för att uppnå full terapeutisk effekt. Då bör hänsyn tas till den ökade risken för biverkningar, framför allt kramper, vid doser överstigande 450 mg/dag. Risken för agranulocytos tycks däremot inte vara dosrelaterad. För klozapin har serumkoncentrationer (dalvärdet, vid jämvikt) i intervallet 1071–1836 nmol/L föreslagits som effektiva – åtminstone för behandling av akuta skov (2), medan koncentrationer över 3000 nmol/L anses vara associerad med en ökad risk för krampanfall.

Farmakokinetik
I olika populationer visar klozapin stor variation i farmakokinetiken beroende på det antal CYP-enzymer, transferaser och transportproteiner som är involverade (2). Störst betydelse tycks dock CYP1A2 och transportprotein breast cancer related protein (BCRP) och ABCG2 ha (2,3). Sistnämnda är speciellt viktigt för passage över blod-hjärna-barriären. Det finns genetiska polymorfismer för det flesta CYP-enzymerna och även för ABCG2. Absorptionen av oralt administrerat klozapin är 90 % till 95 % och varken absorptionshastigheten eller absorptionsgraden (AUC) påverkas av matintag (1). Däremot sänks Cmax (den maximala blodkoncentrationen efter intag) något vid intag i samband med mat (3). Cmax under steady state förhållanden och vid två-dos förfarande uppnås i genomsnitt 2,1 timmar, Tmax (intervall: 0,4-4,2 timmar) efter oral administrering. Tmax efter första dosen är troligen 3–4 timmar (6) Distributionsvolymen är 1,6 l/kg. Klozapin genomgår måttlig första-passage-metabolism vilket ger en absolut biotillgänglighet på 50 % till 60 % (2). Den terminala halveringstiden är i genomsnitt 12 timmar (intervall: 6–26 timmar). "2-dos-förfarande” gör att Cmax sänks något (jämfört med situationen där hela dosen tas vid samma tillfälle) och ger överlag en jämnare blodkoncentration med lägre risk för biverkningar.

Dalvärdet för den aktuella patienten ligger inom terapeutiskt intervall men patienten är trots detta inte symtomfri. Med tanke på att symtomen uppstår främst på eftermiddagarna och att halveringstiden är ca 12 h kan man anta att dalvärdet inte är tillräckligt högt för att hålla patienten symtomfri innan nästa dos, även om patientens dalvärde ligger inom terapeutiskt intervall. Det är den fria fraktionen av Klozapin (3% av totalen) som passerar blod-hjärnbarriären och utövar sin terapeutiska effekt i hjärnan. Koncentrationsmätningar av klozapin sker dock i plasma/serum och rutinanalyser uppger totalkoncentrationer. Resultaten från djurförsök indikerar att Cmax i hjärnan uppnås mycket senare än i plasma och att Cmax-värden i CNS är betydligt lägre (7). Det är naturligtvis möjligt att introducera en morgondos och på så vis uppnå högre CNS-koncentrationer även under eftermiddagen, men risken för biverkningar ökar då. Med tanke på resonemanget ovan kan man i första hand prova att dela upp dygnsdosen, eventuellt med en något större del av totaldosen på morgonen än vanligt under noggrann kontroll om patienten besväras av den sederande effekten. Cmax kommer troligen att sänkas något vilket möjligtvis kan påverka effekten och doseringen bör då ses över.

Farmakodynamik och affinitet till D2-receptorn
I farmakologiska djurstudier har substansen inte framkallat katalepsi eller hämmat apomorfin- eller amfetamininducerat stereotypt beteende. Det har endast en svag dopaminreceptorblockerande effekt på receptorerna D1, D2, D3, och D5, men visar hög potens för D4 receptorn (1).
Resultat från in vivo avbildningsstudier indikerar att klozapin inte verkar öka ockupationen av striatala D2-receptorer när den väl har nått en platå på cirka 60 %, till skillnad från den >80 % beläggning som observerats med andra högaffinitetsneuroleptika (3). Klozapins antipsykotiska effekt erhålls genom att kortvarigt (short receptor residence time (5), ”hit and run”) ockupera dopamin D2-receptorer, i motsats till exempelvis haloperidol och klorpromazin, som har en långvarig ockupation av D2-receptorer. Den kemiska strukturen av klozapin underlättar en relativt snabb dissociation från D2-receptorer. Efter kortvarig ockupation av D2-receptorer höjs den maximala neurala aktiviteten av synaptiskt dopamin, som sedan tränger undan klozapin. ”Hit and run”-mekanismen kan möjligen förklara att klozapin kan visa större farmakodynamisk känslighet för ändringar i CSF-koncentrationer under doseringsintervallet. Trots att klozapin även interagerar med andra typer av receptorer, bland annat 5HT2A/2D antagonism (som har betydelse för antipsykotiskt effekt) och uppvisar antimuskarinerga effekter, så spelar dessa troligen inte någon betydande roll i att förebygga extrapyramidala biverkningar (8).

Konsulterade källor:
FASS, pubmed, RELIS,

1. Clozapine (klozapin), SPC. Accord Healthcare. Fass [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 23-07-24, hämtad 24-10-10] Hämtad från: http://www.fass.se
2. Clozapine Pathway, Pharmacokinetics [Internet]. PharmGKB. [cited 2024 Oct 21]. Available from: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA166163661
3. Quantification of the steady-state plasma concentrations of clozapine and N-desmethylclozapine in Japanese patients with schizophrenia using a novel HPLC method and the effects of CYPs and ABC transporters polymorphisms - PubMed [Internet]. [cited 2024 Oct 21]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932669/
4. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, Conca A, Deckert J, Domschke K, Eckermann G, Egberts K, Gerlach M, Greiner C, Gründer G, Haen E, Havemann-Reinecke U, Hefner G, Helmer R, Janssen G, Jaquenoud E, Laux G, Messer T, Mössner R, Müller MJ, Paulzen M, Pfuhlmann B, Riederer P, Saria A, Schoppek B, Schoretsanitis G, Schwarz M, Gracia MS, Stegmann B, Steimer W, Stingl JC, Uhr M, Ulrich S, Unterecker S, Waschgler R, Zernig G, Zurek G, Baumann P. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018 Jan;51(1-02):e1. doi: 10.1055/s-0037-1600991. Epub 2018 Feb 1. Erratum for: Pharmacopsychiatry. 2018 Jan;51(1-02):9-62. PMID: 29390205.
5. Mukherjee, J., Christian, B., Narayanan, T. et al. Evaluation of Dopamine D-2 Receptor Occupancy by Clozapine, Risperidone, and Haloperidol In Vivo in the Rodent and Nonhuman Primate Brain Using 18F-Fallypride. Neuropsychopharmacol 25, 476–488 (2001). https://doi.org/10.1016/S0893-133X(01)00251-2
6. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem Neurosci. 2014 Jan 15;5(1):24-9. doi: 10.1021/cn400189s. Epub 2013 Nov 18. PMID: 24219174; PMCID: PMC3894721.
7. Li CH, Stratford RE, Velez de Mendizabal N, Cremers TIFH, Pollock BG, Mulsant BH, et al. Prediction of brain clozapine and norclozapine concentrations in humans from a scaled pharmacokinetic model for rat brain and plasma pharmacokinetics. J Transl Med. 2014;12:203.
8. Glue P, Gale C, Menkes DB, Hung N. Evaluation of bioequivalence between clozapine suspension and tablet formulations : a multiple-dose, fed and fasted study. Clin Drug Investig. 2012 Nov;32(11):723-7. doi: 10.1007/s40261-012-0004-6. PMID: 23018283.
9. Tummino PJ, Copeland RA. Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function. Biochemistry. 2008;47:5481–92.
10. Fang J, Mosier KE. Literature values of terminal half-lives of clozapine are dependent on the time of the last data point. J Pharm Pharm Sci. 2014;17(2):187-9. doi: 10.18433/j3kc7p. PMID: 24934547.