Frågedatum: 2025-01-15
RELIS database 2025; id.nr. 2140, ELINOR
https://regionvasterbotten.se/fragaelinor
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan zoledronsyra orsaka tillfälligt högt CRP?



Fråga: Patient i 60-års åldern som dagen efter sin första zoledronsyrainfusion fick sjukdomskänsla, illamående, kräkning, ont i bröstbenet. Tog då inte sina läkemedel (bisoprolol, atorvastatin, prednisolon). Svårt att få i sig mat och dryck. Hög puls på natten, åkte in akut. Feber, CRP på akuten 113. Helt återställd inom två dagar efter akutbesöket. Kan zoledronsyrainfusion ge så hög sänka? Vågar man ge patienten nästa zoledronsyreinfusion om 1 år?

Sammanfattning: Högt CRP (upp till 192 mg/L) har rapporterats som misstänkt biverkan av zoledronsyrainfusion, ofta i kombination med influensaliknande symptom. I detta fall hade patienten inte tagit sina mediciner vilket möjligen kan ha bidragit till kraftigare symptom. Eftersom influensasymptom relaterat till zoledronsyrainfusion tenderar att minska vid senare infusioner, symptomen var övergående i det aktuella fallet och inga långtidseffekter beskrevs, bedöms en ny infusion om ett år som möjlig. Premedicinering med paracetamol 1-2 h innan infusion bör övervägas och adekvat hydrering säkerställas. I det aktuella fallet går det inte att utesluta att andra faktorer såsom patientens underliggande sjukdomar kan ha bidragit till CRP-stegring.

Svar: Tillfälligt högt CRP till följd av zoledronsyrainfusion?
Zoledronsyra kan i akutfasen (oftast inom tre dagar efter administrering) orsaka symptom såsom feber, influensaliknande symptom, myalgi, artralgi och huvudvärk (1,2). Incidensen efter första infusionen zoledronsyra har uppgetts vara 6,7 % (1). Mekanismen bakom denna akutfasreaktion anses vara relaterad till frisättningen av de proinflammatoriska cytokinerna TNFa och IL-6 (3,4), vilka i sin tur kan leda till förhöjt CRP.

I studier på akutfasreaktioner vid zoledronsyrainfusion har CRP-stegringen legat kring 43-57 (5). Det finns fallrapporter där betydligt högre CRP-värden rapporterats med värden mellan 79-192. CRP-stegring har setts vara högre hos patienter med svårare symptom (6).

Vid sökning i tillgängliga databaser återfanns en fallbeskrivning som beskriver förhöjt CRP (84 mg/L) sju dagar efter infusion med zoledronsyra (7). Fyra dagar senare (en vecka efter infusionen) hade CRP sjunkit till 41 mg/L och 91 dagar efter infusionen var CRP normaliserat. Patienten upplevde dessutom andra symtom såsom trismus, muskelryckningar, spasmer och parestesier tio timmar efter infusionen. Full återhämtning tog två månader.

I det svenska biverkningsregistret, BiSi, finns 21 registrerade fall med högt CRP relaterat till bisfosfonater (8). Det bör betonas att den rapporterade reaktionen kan ha påverkats av andra läkemedel som patienten använder, patientens bakomliggande sjukdomar eller av andra orsaker, oberoende av läkemedlet i fråga. Nedan summeras CRP-värdena för de fall där högt CRP (i storleksordning av det aktuella fallet och högre) fanns angivet relaterat till zoledronsyra. I fallrapporterna framkommer ingen information om hur snart CRP normaliserades.

- Dagen efter zoledronsyrainfusion: CRP 79. Även ont i bröstet och värk i hela kroppen samma dag som infusionen.
-10 h efter zoledronsyrainfusionen influensaliknande symptom. CRP som högst 168.
- Några dagar efter zoledronsyrainfusion: CRP 118. Samma dag som infusionen även influensaliknande symptom.
- Sju dagar efter zoledronsyrainfusion: influensaliknande symptom. CRP 192.

Vid influensaliknande akutfasreaktion i samband med zoledronsyrainfusion beskrivs risken för symptom kunna minska vid efterföljande infusioner (9, 10). Paracetamol 1-2 timmar och adekvat hydrering innan infusion har rapporterats kunna minska risken för akutfasreaktioner (11, 7).

Kan utebliven dos av bisoprolol, atorvastatin och prednisolon ha bidragit till symptomen i det aktuella fallet?
Patienten i det aktuella fallet hade inte tagit sina läkemedel (bisoprolol, atorvastatin och prednisolon). Utebliven dos bisoprolol kan leda till takykardi och andra autonoma symptom, vilket kan ha förstärkt patientens aktuella symptom. Även dehydrering kan ha förvärrat dessa symptom. Teoretiskt skulle utebliven dos prednisolon kunna bidra till en kraftigare inflammatorisk respons på zoledronsyra, men det är tveksamt om den effekten skulle ses redan efter ett dygn. Utebliven dos atorvastatin har sannolikt ingen kliniskt relevant inverkan på patientens aktuella symptom.

Biverkningsrapportering
Om klinisk misstanke om biverkan finns ska det rapporteras via elektronisk blankett på Läkemedelverkets hemsida (www.lakemedelsverket.se).

KONSULTERADE KÄLLOR
Relis database, Personlig kommunikation Läkemedelsverket (BiSi), Meylers Side Effects of Drugs, PubMed, MICROMEDEX, Fass, Personlig kommunikation med Företag, UpToDate, Provtagningsanvisningar Region Västerbottens intranät

Referenser:
  1. Aclasta (zoledronsyra), Fass-text. Företag. Fass [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [citerad 20241104]. Hämtad från: http://www.fass.se
  2. Rosen HR, Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. Post TW, ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate Inc. [updated 20240105, cited 20241111] Available from: https://www.uptodate.com
  3. Hewitt RE, Lissina A, Green AE, Slay ES, Price DA, Sewell AK. The bisphosphonate acute phase response: rapid and copious production of proinflammatory cytokines by peripheral blood gd T cells in response to aminobisphosphonates is inhibited by statins. Clin Exp Immunol. 2005 Jan;139(1):101-11. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02665.x. PMID: 15606619; PMCID: PMC1809263.
  4. Thiébaud D, Sauty A, Burckhardt P, Leuenberger P, Sitzler L, Green JR, Kandra A, Zieschang J, Ibarra de Palacios P. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute-phase response associated with bisphosphonates. Calcif Tissue Int. 1997 Nov;61(5):386-92. doi: 10.1007/s002239900353. PMID: 9351880.
  5. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P, Sakellariou GT, Bisbinas I, Gkiomisi A, Delaroudis S, Gerou S, Ballaouri I, Oikonomou D, Papapoulos SE. Acute phase response following intravenous zoledronate in postmenopausal women with low bone mass. Bone. 2012 May;50(5):1130-4. doi: 10.1016/j.bone.2012.02.006. Epub 2012 Feb 15. PMID: 22366634.
  6. Silverman SL, Kriegman A, Goncalves J, Kianifard F, Carlson T, Leary E. Effect of acetaminophen and fluvastatin on post-dose symptoms following infusion of zoledronic acid. Osteoporos Int. 2011 Aug;22(8):2337-45. doi: 10.1007/s00198-010-1448-2. Epub 2010 Nov 30. PMID: 21116816; PMCID: PMC3132314.
  7. Nurmi-Lüthje I, Lüthje P. Lessons learned from long-term side effects after zoledronic acid infusion following denosumab treatment: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2022 Dec 16;16(1):473. doi: 10.1186/s13256-022-03695-y. PMID: 36522673; PMCID: PMC9754987.
  8. Svenska biverkningsregistret. Läkemedelsverkets databas BiSi. Uppsala. Läkemedelsverket. Personlig kommunikation 2024-11-08.
  9. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, Cosman F, Lakatos P, Leung PC, Man Z, Mautalen C, Mesenbrink P, Hu H, Caminis J, Tong K, Rosario-Jansen T, Krasnow J, Hue TF, Sellmeyer D, Eriksen EF, Cummings SR; HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22. doi: 10.1056/NEJMoa067312. PMID: 17476007.
  10. Olson K, Van Poznak C. Significance and impact of bisphosphonate-induced acute phase responses. J Oncol Pharm Pract. 2007 Dec;13(4):223-9. doi: 10.1177/1078155207080806. PMID: 18045781.
  11. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley DL, Kelly J, Lewiecki EM, Pessah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS/AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS-2020 UPDATE. Endocr Pract. 2020 May;26(Suppl 1):1-46. doi: 10.4158/GL-2020-0524SUPPL. PMID: 32427503.