Behandling med centralstimulantia eller guanfacin vid malign hypertermi (MH)

Fråga: Är det möjligt att behandla en person med malign hypertermi (MH) med metylfenidat (Ritalin), dexamfetamin (Elvanse), atomoxetin (Atomoxetin) eller guanfacin (Intuniv)? Tacksam för en mer djupgående genomgång av litteraturen gällande om det är säkert att behandla med något av angivna läkemedel, eller om det föreligger risk att trigga hypertermi?

Sammanfattning: Det har vid litteratursökning inte framkommit några uppgifter om att man ska undvika centralstimulantia vid MH. Centralstimulantia har dock rapporterats kunna inducera hypertermi, som i sällsynta fall kan trigga i gång en MH-reaktion. Det finns därför en teoretisk möjlighet att CS skulle kunna trigga MH genom kroppstemperaturhöjning. Allvarliga hypertermireaktioner finns beskrivna i samband med normal dosering av metylfenidat, atomoxetin eller dexamfetamin hos personer utan känd MH. Hypertermi har inte beskrivits för guanfacin som är ett gammalt antihypertensivum tillhörande klassen alfa2-agonister, vilket inte klassas som CS och förväntas inte öka kroppstemperaturen. Studier gällande alfa2-agonisters effekt på termoreglering tyder snarare på ett omvänt samband, dvs att guanfacin och andra alfa2-agonister sänker kroppstemperaturen hos människor och djur. Även om risken för den aktuella patienten torde vara mycket låg vid eventuell behandling med centralstimulantia, rekommenderas observans för hypertermitecken och muskelsymtom.

Svar: Bakgrund och prevalens
Malign hypertermi (MH) är en autosomalt dominant nedärvd muskelsjukdom med inkomplett penetrans. Vid exponering för halogenerade anestesigaser alternativt depolariserande muskelrelaxantia suxametonium/succinylkolin (Celocurin) kan MH inducera en livshotande hypertermi. I sällsynta fall kan MH även triggas av ansträngande fysisk aktivitet, överhettning eller stress (1-6). Reaktionen orsakas av en okontrollerad frisättning av intracellulärt kalcium, vilket leder till ett hypermetabolt tillstånd i muskelcellerna som resulterar i ökad värmeproduktion, laktatansamling och ihållande muskelkontraktion. Kliniskt kan detta leda till en potentiellt livshotande hypermetabol kris (7, 8). Den exakta prevalensen av MH är svår att fastställa, då symtom främst uppstår vid exponering för triggande anestesiläkemedel. Genetiska studier uppskattar förekomsten till 25–50 per 100 000 individer. I Sverige rapporteras årligen 10–20 misstänkta MH-reaktioner, och cirka 350 familjer har en fastställd MH-diagnos (7).

Genetik och särskild risk hos barn
Den patofysiologiska mekanismen involverar mutationer i generna RYR1, CACNA1S eller STAC3, där RYR1-mutationer är vanligast. Dessa mutationer medför en ökad kalciumfrisättning från det sarkoplasmatiska retiklet. MH är även associerad med vissa muskelsjukdomar, såsom central core disease och hypokalemisk periodisk paralys, samt ansträngningsutlöst värmeslag och rhabdomyolys (7). Incidensen av MH-reaktioner är tydligt högre hos barn jämfört med vuxna (4, 9).

Klinisk bild, naturalförlopp och behandling
Kliniskt kännetecknas MH av en variabel symtombild som kan uppstå under eller upp till ett dygn efter generell anestesi. Tidiga tecken inkluderar hyperkapni, ökad syrekonsumtion, sympatikusaktivering med takykardi och arytmier, instabilt blodtryck, svettning, marmorerad hud samt muskelrigiditet. Vid progression ses hypertermi, rhabdomyolys, hyperkalemi och potentiellt letala arytmier med multiorgansvikt.
Mortaliteten i MH har minskat kraftigt, från över 70 % på 1960-talet till <5 % idag, vilket tillskrivs förbättrad anestesiövervakning, systematisk screening av familjemedlemmar samt introduktionen av dantrolen, ett specifikt motmedel som hämmar kalciumfrisättning från det sarkoplasmatiska retiklet. Behandlingen av MH bygger på tidig identifiering och snabb intervention. Detta innefattar omedelbart avbrytande av triggande anestesimedel, administrering av dantrolen samt behandling av hypertermi och metabola komplikationer (10).

Hypertermi i samband med centralstimulantia (CS)
Vid litteratursökning återfinns flera fall av allvarlig hypertermi i samband med metylfenidat hos personer utan känd MH. De flesta fall rör sig om överdoseringar, kombinationer mellan flera olika stimulantia och i samband med drogmissbruk (11-14). Samtidigt finns sex fall beskrivna där barn i olika åldrar (1, 5, 7, 9, 10 och 15 år gamla) utan känd MH, har drabbats av hypertermi/malign hypertermi i samband med metylfenidat. Dessa sex barn har inte överdoserat eller kombinerat flera olika stimulantia, men två av dem hade centralnervösa funktionsvariationer som kan tänkas ha bidragit till en ökad sårbarhet (15-18). Ett fall med upprepade feberkramper hos en annars frisk 17-årig pojke med ADHD i samband med metylfenidat har också beskrivits (19).

I en fallrapport misstänks dexamfetamin i kombination med förskrivet amfetamin ha bidragit till en 17-årig atlets värmeslag, trots att ingen överdosering förelåg (20).

I en observationsstudie från 2024 undersöktes retrospektivt förekomsten av värmerelaterad ohälsa hos barn och unga med ADHD vid behandling med CS, respektive utan CS. I denna studie såg man att de som hade fått CS förskrivet (n=73 445) hade en lägre förekomst av värmerelaterad ohälsa, jämfört med dem som inte fått CS förskrivet (n=96 135) (21). Vid matchning av grupperna tog man endast hänsyn till ålder och kön.

Guanfacin, alfa2A-agonister och hypertermi
Ingen litteratur hittas angående hypertermi/feber/värmeslag/malign hypertermi/hyperpyrexi i samband med guanfacin, som är en selektiv alfa2A-agonist (22). Flera studier hittas som tyder på att guanfacin och andra alfa2A-agonister snarare kan sänka kroppstemperaturen hos människor, se till exempel (23-25) och djur, se till exempel (26-32). Detta genom att sänka tröskeln för när man börjar huttra, med bibehållen förmåga till svettning, samt genom en minskad ämnesomsättning och muskelaktivitet. För en översikt kring hur olika alfa2-agonister hämmar termogenes se till exempel (33). Klonidin är jämfört med guanfacin en mer oselektiv alfa2-agonist och används för att motverka postoperativa huttringar eller huttringar vid hypotermibehandling (33-35). Den temperatursänkande effekten av klonidin verkar dock främst medieras via alfa2A-adrenerg signalering (36).

Biverkningsrapporter
Vid sökning i WHO:s databas för rapporterade läkemedelsbiverkningar hittas två fall av ”malign hypertermi” i samband metylfenidat utan uppgifter om andra samtidiga triggande läkemedel. Ett av fallen gällde ett barn som fick malign hypertermi under kombinationsbehandling med atomoxetin och metylfenidat. Rapporteringsfrekvensen är inte högre än statistiskt förväntat (3 rapporter mot 4 förväntade), vilket kan tyda på att förekomsten av MH-reaktioner hos dem som behandlas med metylfenidat eller atomoxetin inte är ökad. Däremot sågs en statistiskt ökad rapportering av ”malign hypertermi” i samband med metamfetamin, MDMA, kokain och amfetamin (ca 8–9 rapporter vardera mot 0 förväntade). Inga fall av malign hypertermi rapporterades för dexamfetamin i monoterapi eller guanfacin. Med guanfacin påträffades en biverkningsrapport gällande hypotermi. Guanfacin är mindre använt jämfört med metylfenidat och förväntas därför vara mindre rapporterat. Nio biverkningsrapporter med malign hypertermi identifierades i samband med klonidin, vilket är ett läkemedel i samma substansklass som guanfacin. I samtliga av dessa fall fanns samtidig medicinering med mer troliga eller möjliga triggers för hypertermi eller malign hypertermi. Antalet rapporter kan inte ses som ett mått på den faktiska frekvensen av en biverkning eftersom registret bygger på spontanrapportering och inte alla rapporter är sambandsbedömda. Utdrag och värdering av siffror från biverkningsdatabasen har gjorts av oss och inte av WHO. Rapporterna ska värderas med stor försiktighet (Vigilyze).

CS påverkan på kroppens temperaturreglering
Författaren i en av fallrapporterna (Thoenes) beskriver att metylfenidat ökar risken för värmeslag vid fysisk ansträngning i varm miljö då den rubbar kroppens temperaturreglering och kan öka risken för dehydrering. Även om metylfenidats tendens att utlösa hypertermi till stor del är okänd så liknar metylfenidat strukturellt och farmakologiskt amfetamin, där risk för hypertermi är väl belagt (17). Stimulantia som grupp ökar kroppens värmeproduktion genom noradrenerg, dopaminerg och serotonerg signalering, bl a genom ökad muskelaktivitet. Metylfenidat ökar även pulsen, blodtrycket, metabolismen och kan påverka kroppens vätskestatus och saltbalans. Genom konstriktion av perifera kärl under metylfenidatbehandling, kan kroppens förmåga att göra sig av med värme genom huden minska. För en detaljerad översikt kring hur olika stimulantia, inklusive metylfenidat, påverkar kroppens temperaturreglering se t ex någon av Docherty et al., 2021 (37, 38).

Det finns en möjlighet att hypertermi i sig kan trigga i gång malign hypertermi hos en MH-känslig individ (4, 39). Även om mekanismerna bakom dysregleringen av kroppstemperaturen är av olika genes, finns en teoretisk risk att CS additivt kan öka risken för ett anfall i malign hypertermi hos en MH-känslig individ (5, 13).

Vi har inte hittat rekommendationer eller riktlinjer som explicit avråder från behandling med CS hos MH-känsliga individer. MH-mottagningen i Lund, liksom den amerikanska patientföreningen för MH, anser inte att behandling med CS är kontraindicerad hos MH-känsliga individer och känner inte till att det finns evidens för att avråda från CS vid MH (40).

Källor
Vigilyze, PubMed, Svelic, Google Scholar, Socialstyrelsen, Personlig kommunikation med MH-expert i Lund, Region Skåne, Medibase UpToDate.

1. Bin X, Wang B, Tang Z. Malignant Hyperthermia: A Killer If Ignored. J Perianesth Nurs. 2022 Aug;37(4):435-444. doi: 10.1016/j.jopan.2021.08.018.
2. Frassanito L, et al. Real Evidence and Misconceptions about Malignant Hyperthermia in Children: A Narrative Review. J Clin Med. 2023 Jun 6;12(12):3869. doi: 10.3390/jcm12123869.
3. Zvaritch E, et al. Fatal awake malignant hyperthermia episodes in a family with malignant hyperthermia susceptibility: a case series. Can J Anaesth. 2019 May;66(5):540-545. English. doi: 10.1007/s12630-019-01320-z.
4. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet J Rare Dis 2007;2:21
5. Pinyavat T, et al. Malignant Hyperthermia. Critical Care Medicine 52(12):p 1934-1940, December 2024. | DOI: 10.1097/CCM.0000000000006401
6. Denborough M. Malignant hyperthermia. Lancet 1998;352(9134):1131-1136
7. https://www.socialstyrelsen.se/kunskapsstod-och-regler/omraden/sallsynta-halsotillstand/om-kunskapsdatabasen/sok-bland-sallsynta-halsotillstand/malign-hypertermikanslighet/
8. Riktlinje Malign hypertermikänslighet – SFAI: https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fsfai.se%2Fwp-content%2Fuploads%2F2024%2F09%2FMH-medicinska-riktlinjer-SFAI-slutlig-version.docx&;amp;wdOrigin=BROWSELINK
9. Rosenberg H. et al. Malignant Hyperthermia Susceptibility. In: Adam et al., editors. GeneReviews® [Internet] University of Washington; Seattle, WA, USA: 1993–2023.
10. Regional riktlinje för Malign hypertermikänslighet - akut och elektiv handläggning, Region Skåne:https://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/regionala-riktlinjer---fillistning/regionala-riktlinjer-malign-hypertermi.pdf
11. Horseman M, et al. Drug-Induced Hyperthermia Review. Cureus. 2022 Jul 26;14(7):e27278. doi: 10.7759/cureus.27278.
12. Fahrendorff M, et al. Methamphetamine-induced hyperthermia with fatal outcome. Ugeskr Laeger. 2023 Mar 27;185(13):V11220735. Danish.
13. Caroff et al. Drug-induced Hyperthermic Syndromes in Psychiatry. 2021; 19(1): 1-11 https://doi.org/10.9758/cpn.2021.19.1.1
14. Klein-Schwartz W. Abuse and toxicity of methylphenidate. Curr Opin Pediatr. 2002 Apr;14(2):219-23. doi: 10.1097/00008480-200204000-00013.
15. Peyre H, Delorme R. A case of severe hyperthermia after administration of methylphenidate. J Clin Psychopharmacol. 2012 Apr;32(2):299-300. doi: 10.1097/JCP.0b013e3182499677.
16. Thoenes MM. Heat-related illness risk with methylphenidate use. J Pediatr Health Care. 2011 Mar-Apr;25(2):127-32. doi: 10.1016/j.pedhc.2010.07.006.
17. Yolcu O, et al. Severe hyperthermia after administration of methylphenidate in a 7-year-old boy. Psychiatry and Clinical Psychopharmacology 29 (Suppl. 1): 138 abstr. 0099, Jan 2019.
18. Methylphenidate. Reactions Weekly 1978, 243 (2023). https://doi.org/10.1007/s40278-023-47610-1
19. Miyazaki Kensuke. Febrile seizure during treatment with methylphenidate. CNPT11(2020)51-53. https://jscnp.org/cms/wp-content/uploads/2024/03/11_51.pdf
20. Qazi O, et al. Heat Stroke in a Young Athlete With Attention Deficit Hyperactivity Disorder on Stimulant Medication. Cureus. 2024 Aug 28;16(8):e68020. doi: 10.7759/cureus.68020.
21. Intuniv (guanfacin). Takeda Pharma. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Uppdaterat januari 2023. Hämtat från: http://www.fass.se
22. Zinabu S, et al. Stimulant medications effects in heat-related illness in ADHD patients: a large database study. Front Psychiatry. 2024 Dec 20;15:1509385. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1509385.
23. Talke P, et al. Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold, but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shivering thresholds. Anesthesiology. 1997 Oct;87(4):835-41. doi: 10.1097/00000542-199710000-00017.
24. Weant KA, Martin JE, Humphries RL, Cook AM (2010) Pharmacologic options for reducing the shivering response to therapeutic hypothermia. Pharmacotherapy 30:830–841
25. Logan A, Sangkachand P, Funk M (2011) Optimal management of shivering during therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Crit Care Nurse 31:e18–e30.
26. Antipov A, Brizuela M, Blessing WW, Ootsuka Y. Alpha2-adrenergic receptor agonists prevent emotional hyperthermia. Brain Res. 2020 Apr 1;1732:146678. doi: 10.1016/j.brainres.2020.146678.
27. Minor BG, et al. Adaptive changes in alpha-2 adrenoceptor mediated responses: analgesia, hypothermia and hypoactivity. Pharmacol Toxicol. 1989 Aug;65(2):143-51. doi: 10.1111/j.1600-0773.1989.tb01145.x.
28. Miaron, JO, et al. “The effect of a2-adrenoceptor stimulation with guanfacin on heat production of restricted fed steers kept at -9, 11 or 28°C and on ad libitum fed steers acclimated to -19 and 22°C.” Journal of Thermal Biology 20 (1995): 291-298.
29. Miaron, JO et al. 1995. The effect of alpha2-adrenoceptor stimulation with guanfacin on thermogenesis in fasted and fed sheep. Canadian Journal of Animal Science. 75(4): 537-542. https://doi.org/10.4141/cjas95-081
30. Danysz W, et al. Chronic treatment with antidepressant drugs and ECT differentially modifies the hypothermic action of clonidine and guanfacine. Pharmacol Toxicol. 1987 Apr;60(4):305-11. doi: 10.1111/j.1600-0773.1987.tb01757.x.
31. Sillence MN, et al. Effects of the alpha 2-adrenoceptor agonist guanfacine on growth and thermogenesis in mice. J Anim Sci. 1992 Nov;70(11):3429-34. doi: 10.2527/1992.70113429x.
32. Deupree JD, et al. Alpha-2 adrenergic-induced changes in rectal temperature in adult and 13-day old rats following acute and repeated desipramine administration. BMC Pharmacol. 2008 Oct 2;8:17. doi: 10.1186/1471-2210-8-17.
33. Madden CJ, et al. a2 Adrenergic receptor-mediated inhibition of thermogenesis. J Neurosci. 2013 Jan 30;33(5):2017-28. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4701-12.2013.
34. Vanderstappen I, et al. The effect of prophylactic clonidine on postoperative shivering. A large prospective double-blind study. Anaesthesia. 1996 Apr;51(4):351-5. doi: 10.1111/j.1365-2044.1996.tb07747.x.
35. Bello N. Clinical utility of guanfacine extended release in the treatment of ADHD in children and adolescents. Patient Prefer Adherence. 2015;9:877-885
36. https://doi.org/10.2147/PPA.S73167
37. Docherty JR, Alsufyani HA. Pharmacology of Drugs Used as Stimulants. J Clin Pharmacol. 2021 Aug;61 Suppl 2:S53-S69. doi: 10.1002/jcph.1918.
38. Docherty JR, Alsufyani HA. Cardiovascular and temperature adverse actions of stimulants. Br J Pharmacol. 2021 Jul;178(13):2551-2568. doi: 10.1111/bph.15465.
39. https://svelic.se/utredning/?id=19-23554
40. https://www.mhaus.org/healthcare-professionals/be-prepared/safe-and-unsafe-anesthetics/