Interaktion dapson och metotrexat

Fråga: Kan man kombinera dapson och metotrexat? Patient med lite oklar diagnos. Sjögrens syndrom, men har slemhinneförändringar under ögonlocken som inger misstanke om pemfigoid. PX ej positivt för detta. Insatt på Dapson. Har skovvis kraftiga besvär med kornea och nu senast insatt på högdos kortison 40 mg för att få det att vända. Vi undrar nu om man kan kombinera Dapson och metotrexat. Vi har satt in Diflukan, Fungizone (ögondr) och Valtrex som skydd mot misstänkta infektioner. Han har bra levervärden och medicinerar med seloken, Levaxin, Trombyl, Atorvastatin, Imdur, Flixotide samt Oxis.

Svar: I det evidensbaserade beslutsstödet UpToDate (som finns tillgängligt via LINDA/Kunskap och utveckling/Medicinska databaser) finns behandlingsrekommendationer vid OCP (ocular cicatrical pemphigoid) - okulär, ärrbildande pemfigoid. Tidig diagnos och behandling är nödvändig för att förhindra svår ärrbildning och blindhet. De behandlingar som används mot OCP har en mängd biverkningar och man rekommenderar därför att diagnosen fastställs via immunologiska biopsiprov. Systemisk immunmodulerande terapi och ögonvårdspraxis som syftar till att minska risk för ärrbildning och synnedsättning är den viktigaste behandlingen. Vid mild till måttlig OCP rekommenderas dapsonbehandling. Andra, mindre välstuderade, alternativ är mykofenolatmofetil, metotrexat och azatioprin. Till patienter med allvarlig, snabbt framskridande eller svårbehandlad sjukdom rekommenderas i första hand kombinationsbehandling med cyklofosfamid och prednison. Intravenöst immunglobulin och rituximab nämns som ett behandlingsalternativ, som visat lovande resultat i tidiga studier (1).

I en reviewartikel om pemfigoid i okulära slemhinnor rekommenderar man i första hand immunsuppresiv behandling med mykofenolatmofetil alternativt metotrexat (2). Om önskad effekt inte uppnås föreslås byte till dapson eller sulfapyridin alternativt kombination cyklofosfamid + prednisolon.


Vi finner ingen information gällande kombinationsbehandling metotrexat och dapson i litteraturen. Vid sökning i interaktionsdatabaser hittades inga registrerade interaktioner mellan dapson och metotrexat (3,4,5). Det förekommer svåra biverkningar av liknande slag för båda preparaten, och en kombinationsbehandling kan antas öka risken för att patienten drabbas av dessa biverkningar. Både metotrexat och dapson medför relativt stor risk för hematologiska biverkningar och patienten bör monitoreras med avseende på detta. Metotrexat har leukopeni som vanlig biverkan och benmärgdepression, trombocytopeni och anemi som mindre vanlig biverkan (6). Bland dapsons hematologiska biverkningar finns angivet; ökning av retikulocyter (2-12 %), hemolys (> 10%), hemoglobinminskning (mycket vanligt), methemoglobinemi ( > 10 %), förkortad livslängd för röda blodkroppar ( > 10 %), agranulocytos, anemi, leukopeni och erytrocytaplasi (7).
Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling, och leverfunktionen bör därför bestämmas före behandlingsstart och sedan följas upp regelbundet (6). Även dapson kan medföra leverbiverkningar som kolestatisk gulsot och hepatit (7). Bland dapsons övriga biverkningar finns bl.a. allvarliga hudreaktioner och perifera neuropatier, men de är sällsynta.

FDA (Food and Drug Administration) rekommenderar kontroll av fullständig blodstatus varje vecka under första månaden med dapsonbehandling, därefter månatliga kontroller i sex månader och sedan halvårskontroller (8). Om signifikant nedgång i leukocyter, trombocyter eller hematopoes uppträder bör dapson sättas ut och patienten monitoreras noga. Vid samtidig behandling med folsyraantagonist (såsom metotrexat) ökar risken för hematologiska reaktioner och patienterna bör övervakas mer frekvent.
Hudkliniken i landstinget Östergötland anger i sin patientinformation till dapsonbehandlade patienter att ett första blodprov ska tas efter en vecka (9). Sedan tas prov en gång i månaden i 3 månader och därefter var 3:e månad eller enligt överenskommelse. Patienterna uppmanas i informationsbladet att kontakta sjukvård vid tecken på infektion såsom feber och frossa, om patienten lätt får blåmärken eller blöder, om patienten blir ovanligt trött och blek eller vid misstänkta symptom på leverpåverkan såsom gulfärgning av hud och slemhinnor, mörk urin eller buksmärtor.

Vi har diskuterat med Marcus Schmitt-Egenolf på Hud och STD kliniken, som är den klinik som har mest vana med dapsonbehandling (10). Han har personligen inte kombinationsbehandlat med metotrexat och dapson, men han poängterar ögonsjukdomens svårighetsgrad och anger att han nog inte skulle dra sig för att behandla med kombinationen, så länge man följer preparatens provtagningsrekommendationer. Han nämner också att man gärna skulle ta emot remiss på en sådan patient.

SAMMANFATTNING
Vid sökning i vetenskapliga källor fann vi ingen dokumentation angående kombinationsbehandling med metotrexat och dapson, och inga registrerade interaktioner mellan preparaten. Båda preparaten innebär risk för bl.a. hematologiska och hepatiska biverkningar och patientens blodstatus och levervärden ska övervakas noga. Risken för biverkningar och behovet av monitorering torde öka vid kombinationsbehandling. I litteraturen nämns andra behandlingsalternativ vid svårbehandlad okulär pemfigoid t.ex. rituximab, immunglobulin samt cyklofosfamid i kombination med prednisolon/prednison.

1. Foster S. Ocular cicatricial pemfigoid. In: UpToDate, Basow DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. Updated 2013-12-06, cited 2014-07-16. Available from: http://www.uptodate.com
2. Sobolewska B, Deuter C, Zierhut M. Current medical treatment of ocular mucous membrane pemphigoid. Ocul Surf. 2013 Oct;11(4):259-66. doi:10.1016/j.jtos.2013.02.003. Epub 2013 Jul 9. Review. PubMed PMID: 24112229.
3. Dapson. Interaktioner [www]. Janus webb, Stockholms läns landsting. [hämtat 2014-07-15]. Hämtat från: http://www.janusinfo.se
4. Dapsone - Interactions. Micromedex Healthcare Series, (electronic version). Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado (citerad 2014-07-09).
5. Stockley's Drug Interactions [www]. Pharmaceutical Press. [cited 201-07-16]. Available from: http://www.medicinescomplete.com/
6. Methotrexate Orion. Fass.se [www]. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. [uppdaterat 2013-08-28, hämtat 2014-07-09]. Hämtat från: http://www.fass.se
7. Dapsone (systemic): Drug information Lexicomp. In: UpToDate, Basow DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA. Cited 2014-07-15. Available from: http://www.uptodate.com
8. Dapsone DRUGDEX Evaluations. In: DRUGDEX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (updated 2014-05-30, cited: 2014-07-15).
9. Information till dig som behandlas med Dapsone. Patientinformation från Hudkliniken. Landstinget i Östergötland. Skapat/reviderat 2013, hämtat 2014-07-16. Hämtat från; http://www.1177.se/Utbudsfiler/Hudkliniken-i-Ostergotland-Linkoping/Patientinformation/Dapsone.pdf
10. Marcus Schmitt-Egenolf, (Professor/överläkare), Hud och STD Västerbotten, Personlig kommunikation [2014-07-16]