Långtidsbehandling med Imovane

Fråga: Frågeställaren undrar vad det finns för evidens kring långtidsbruk av zopiklon (Imovane). Särskilt efterfrågas evidens kring effekt, toleransutveckling och långtidsbiverkningar. Det är även önskvärt att få en överblick om det finns risker förenade med olika ålderskategorier/samsjuklighet.

Svar: Zopiklon (Imovane) är det sömnmedel som rekommenderas i första hand vid sömnsvårigheter (1,2). Zopiklon tillhör läkemedelsgruppen bensodiazepinliknande hypnotika, också kallade z-hypnotika. Zopiklon skiljer sig kemiskt från bensodiazepiner, men aktiverar liksom bensodiazepiner GABA-A-receptorer i centrala nervsystemet (genom efflux av intracellulära kloridjoner) där den sömngivande effekten utlöses (3). Rekommenderad behandlingslängd för zopiklon är maximalt 28 dagar i sträck och zopiklon ska förskrivas med samma försiktighet som bensodiazepiner. Zopiklon tycks dock ha lägre risk för berorendeframkallande i jämförelse med bensodiazepiner (4).

Användning av zopiklon rekommenderas inte till barn under 18 år (5). Vad gäller dosering av zopiklon så rekommenderas att börja med en låg startdos hos äldre patienter eftersom äldre patienter ofta uppvisar ökad halveringstid av zopiklon. Även hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion rekommenderas en lägre initialdos (5). Halveringstiden är i normala fall 4-6 timmar, men kan öka till 7 timmar hos äldre patienter (5,6). Vid kronisk leverinsufficiens är zopiklon kontraindicerat (7). Dosjusteringar kan vara nödvändiga hos patienter med annan leversjukdom. Zopiklon metaboliseras i huvudsak via isoenzymet CYP3A4. För detta isoenzym har inga genetiska polymorfismer av klinisk betydelse observerats, varför stora interindividuella variationer i metabolism av zopiklon pga genetiska orsaker inte torde finnas (8). Metaboliterna är delvis farmakologiskt aktiva.

Risken för beroende vid användning av zopiklon ökar proportionellt med behandlingstiden samt med dosen (7). Risk för beroende ökar vid samtidig användning av alkohol samt andra substanser, och kan förstärka risken för biverkningar av zopiklon (9). Hos äldre patienter är risken för beroende större om samma doser som rekommenderas till yngre förskrivs, eftersom halveringstiden av zopiklon ofta är längre hos äldre patienter med ökade plasmakoncentrationer till följd. Hos äldre patienter har zopiklon också visat sig kunna öka risken för fall (10). Vid utsättande av zopiklon efter långtidsanvändning rekommenderas ibland byte till en långverkande bensodiazepin för att minska utsättningssymtomen. Byte till bensodiazepiner rekommenderas dock inte till äldre personer (11).

Risken för toleransutveckling är hög och har visat sig kunna uppträda redan efter bara några få veckors behandling med zopiklon (12). När toleransutveckling är ett faktum vill patienterna ofta fortsätta använda läkemedlet för att undvika obehag även om effekten mot sömnproblemen har minskat (13). Efter några veckors behandling med zopiklon får man även räkna med utsättningssymtom (11). Utsättningssymtom av zopiklon visar sig ofta som ångest, takykadi, tremor, svettningar eller insomni (12). Efter långvarig behandling med zopiklon kan utsättningssymtomen vara så länge som i 1-6 veckor om zopiklon sätts ut abrupt utan nedtrappning (14). Graden av utsättningssymtom varierar starkt mellan olika patienter. Vid långtidsanvändning kan vissa patienter behöva upp till ett års (!!!) nedtrappning, men nedtrappning bör i normalfall pågå under 2-6 månaders tid (15). Efter direkt utsättning förvärras nästan alltid sömnproblemen till följd av reboundeffekter. Det finns även flera rapporter på att sömnen faktiskt kan förbättras om läkemedlet trappas ut (16).

En speciell biverkan av z-hypnotika är förekomsten av speciella sömnbeteenden. Dessa sömnbeteenden är atypiska fenomen som parasomnier med kognitiv påverkan och atypiska psykiska reaktioner. En studie undersökte förekomsten av parasomnier hos 1 220 patienter som använde zopiklon eller zolpidem. Parasomnier är aktiviteter som pågår när patienten är i ett sömnliknande tillstånd efter intag av hyponotiska läkemedel trots att patienten upplevs som vaken av omgivningen. När patienten vaknar morgonen därpå minns patienten ingenting eller lite av aktiviteterna. Aktiviteterna kan till exempel vara sömngång, äta i sömnen eller sexuella överfall. Fyrtio patienter i studien (3,28 %) uppvisade parasomni-symtom. Tjugo av dessa hade inget minne av aktiviteterna. Den vanligaste aktiviteten var äta mat, följt av sömngång. Det var inga signifikanta samband med ålder, kön eller andra biverkningar och förekomst av parasomnier (17).

Vad gäller långtidsbiverkningar av zopiklon har ökad risk för Alzheimers sjukdom postulerats. En studie visade att användning av zopiklon mer än tre månader ökar risken för Alzheimers sjukdom. Även en annan studie har visat att z-hypnotika kan vara associerade med ökad risk för demens. En tredje studie indikerade att personer som är förskrivna hypnotika kan ha en ökad risk för att dö sett över en sjuårsperiod. I både den sistnämnda studien och studien om Alzheimers sjukdom använde dock de flesta patienterna på bensodiazepiner. På grund av detta torde det finns en stor risk för bias och man bör därför inte dra några säkra slutsatser utifrån dessa studier (18).

Ytterligare en studie undersökte 392 patienter som använde zopiklon eller zolpidem i minst tre månader. Studien visade att allvarliga depressiva symtom var signifikant associerat med beroende och låg nivå av oro över läkemedlet. Andra studier har visat att tidigare anamnes av drog- och alkoholproblem ökade risken för beroende av dessa läkemedel. Patienter med kronisk smärta hade högre risk för att utveckla problematisk hypnotiskt användning än personer utan smärtproblematik (13).

Vid kontakt med Läkemedelsverket fick vi tillgång till ett flertal fallrapporter gällande biverkningar vid långtidsanvändning av zopiklon (19). Totalt har 28 biverkningsrapporter kommit in. Av de rapporterade fallen hade 7 av patienterna en diagnostiserad depression. Symtomen observerades mellan 5 månader upp till 12 år efter behandlingsstart med zopiklon. De fallrapporter som har inkommit sammanställs nedan:

I fyra av rapporterna uppkom biverkningarna redan i början av behandlingen med zopiklon och i ytterligare fyra fall nämndes inte tiden till uppkomst, varför dessa sållades bort. Symtomen som toleransutveckling, beroende och överdosering förekom i 6 av 28 fall. I de rapporterade fallen uppkom symtomen ungefär efter två års behandling och alla patienterna uppvisade antigen tolerans, beroende eller symtom på överdosering. Två personer rapporterade också minnesluckor i samband med långtidsbehandling med zopiklon (parasomnier). För en av patienterna uppkom problem med minnesluckor efter 5 månader, och hos den andra patienten efter 5 års behandling (19).

Andra biverkningar som har rapporterats efter långtidsanvändning av zopiklon är extrema svettningar nattetid, ageusi (smakstörning), hallucinationer, självmordsförsök, förvirring, aptitökning, balanssvårigheter, klåda, depression, problem med leder, personlighetsförändring, shoppingberoende, illamående, ökat sug efter sötsaker och viktuppgång (19).

I en annan biverkningsrapport såg man ett samband mellan långtidsanvändning av zopiklon och biverkningar som balansproblem, sluddrigt tal, intoxikation, dödsfall, vanföreställning, sexuell förvirring, psykiska störningar, förvirring, stämningshöjande effekter, ökad salivutsöndring och panikångest, men andra läkemedel eller sjukdomar kan också ha bidragit (19).

Eftersom biverkningsregistret bygger på spontanrapportering och dessutom inte är kopplat till försäljningssiffror kan dessa rapporter inte ses som ett mått på prevalens, utan mer som en möjlig signal.

Evidens gällande effekt vid långtidsbehandling är mycket begränsad. Vid långvariga sömnproblem ska alternativa metoder till läkemedelsbehandling användas eftersom sömnläkemedel inte behandlar orsaken till dålig sömn, utan endast lindrar sömnsvårigheterna tillfälligt. Exempel på alternativa metoder är KBT-behandling, inte stanna i sängen längre än vad som behövs, förbättrad sömnhygien samt regelbunden motion (2).

SAMMANFATTNING Långtidsanvändning av zopiklon är associerad med betydande risk för beroende och toleransutveckling. Risken för beroende och toleransutveckling ökar proportionellt med både dosen och behandlingslängden. Äldre patienter och patienter med depression har visat sig ha en ökad risk för att utveckla beroende av z-hypnotika. Äldre patienter har också ökad fallrisk i samband med användande av z-hypnotika. De vanligaste problemen vid långtidsanvändning av zopiklon är utsättningssymtom och psykiska biverkningar som parasomnier. Evidens gällande effekt vid långtidsbehandling av zopiklon är mycket begränsad. Behandling av zopiklon bör därför ske under maximalt 28 dagar. Om längre behandling mot sömnsvårigheter är nödvändig rekommenderas främst alternativa metoder framför behandling med hypnotika.

KONSULTERADE KÄLLOR
Relis.no
Svenska relis
DynaMed Plus
Micromedex
Janusinfo
Läkemedelsboken
Läkemedelsverket
NICE guidelines
PubMed
Myler’s
Side effects of drugs
Läkemedelsverkets biverkningsdatabas

Läkartidningen

1. Kloka listan. Läkemedelsbehandling av de mest sjuka äldre. Janus webb, Stockholms läns landsting. uppdaterat 2016-01-14, hämtat 2018 07-27. Hämtat från: http://www.janusinfo.se
2. Läkemedelskommittén. Terapirekommendationer. Västerbotten: Västerbottens läns landsting; 2018 s.142
3. RELIS database 2012; Vurdering av psykiatrisk legemiddelregime med zolpidem, mirtazapin og sertralin. spm.nr. 2867, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
4. MICROMEDEX Healthcare Series,Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado. ZOPICLONE. cited 2018-07-27.
5. Imovane (zopiklon). Meda. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. uppdaterat 2018-07-03, hämtat 2018-07-30. Hämtat från: http://www.fass.se
6. RELIS database 2016; Biverkninger av zopiklon. spm.nr. 7404, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
7. Zopiclone: drug information. In: UpToDate. http://www.uptodate.com. Updated 2018. Cited 2018-07-30.
8. RELIS database 2008; Zopiklon og biverkninger. spm.nr. 4759, RELIS Vest. (www.relis.no)
9. RELIS database 2004; Biverkninger av sovemidler. spm.nr. 2653, RELIS Vest. (www.relis.no)
10. RELIS database 2017; Sovemidler til eldre. spm.nr. 4823, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
11. Brett J, Murnion B. Management of benzodiazepine misuse and dependence. Aust Prescr. 2015 Oct;38(5):152-5.
12. RELIS database 2001; Alternerende bruk av zopiklon/zolpidem. spm.nr. 1788, RELIS Vest. (www.relis.no)
13. Yen CF, Yen CN, Ko CH, Hwang TJ, Chen CS, Chen TT, Su PW, Chen ST, Lin JJ. Correlates of dependence and beliefs about the use of hypnotics among zolpidem and zopiclone users. Subst Use Misuse. 2015 Feb;50(3):350-7. doi: 10.3109/10826084.2014.980955.
14. RELIS database 2001; Zopiklon/benzodiazepiner og psykotisk reaksjon. spm.nr. 1475, RELIS Vest. (www.relis.no)
15. RELIS database 2001; Zopiklon/benzodiazepiner og psykotisk reaksjon. spm.nr. 2317, RELIS Vest. (www.relis.no)
16. RELIS database 2007; Nedtrapping av benzodiazepiner og z-hypnotika. spm.nr. 3501, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
17. Chen LF, Lin CE, Chou YC, Mao WC, Chen YC, Tzeng NS. A comparison of complex sleep behaviors with two short-acting Z-hypnosedative drugs in nonpsychotic patients. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:1159-62. doi: 10.2147/NDT.S48152.
18. Hypnotics. Evidence context. In: NICE. http://www.nice.org. Updated 2018-02. Cited 2018-07-27.
19. Svenska biverkningsregistret. Läkemedelsverkets databas Swedis, SweWeb. Uppsala: hämtat 2018-07-27. Maria Larsson, Regionalt biverkningscentrum, personlig kommunikation.
20. Icke-faramakologiska tips. Region Halland. Hämtat 2018-08-03.