Evidens för att undvika melatonin vid autoimmuna sjukdomar

Fråga: Jag har en fråga ang. melatonin och barn och i synnerhet när det gäller autoimmuna sjukdomar. I Fass står det under "Varningar och försiktighet" att "i enstaka fallrapporter beskrivs försämring av autoimmun sjukdom hos patienter som tar melatonin. Kliniska data för användning av melatonin på patienter med autoimmuna sjukdomar saknas. Melatonin Orifarm rekommenderas inte till patienter med autoimmuna sjukdomar". Dessutom står det " Melatonin Orifarm ska inte användas av barn och ungdomar på grund av säkerhetsmässiga och effektmässiga skäl (se Farmakodynamik)". Likväl används melatonin en hel del i praktiken till barn med sömnsvårigheter och ibland under lång tid. Jag arbetar särskilt med barn med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) där sömnsvårigheter är vanligt förekommande. I en äldre publikation från Jan 2009 har Terry PD et al i Inflamm Bowel Disease sammanställt data som snarast skulle tala för att melatonin skulle kunna ha en positiv inverkan på den ena formen av IBD d.v.s. ulcerös kolit. Min fråga är nu hur mycket evidens det finns för att undvika melatonin vid autoimmuna sjukdomar såsom IBD när det gäller barn respektive vuxna? Vilka mekanismer skulle kunna bidra till en försämring av en autoimmun sjukdom?

Svar: Sammanfattning
Kliniska studier på barn och ungdomar med autoimmuna sjukdomar såsom IBD saknas helt. Även för vuxna finns ytterst lite data. FASS-texten har motiverats med att en immunomodulerande effekt inte kan uteslutas, men detta baseras framförallt på djur- och in vitro-studier. Bristen på evidens gör att det saknas stöd för en generell rekommendation om förhållningssätt till melatoninbehandling för patienter med autoimmuna sjukdomar.

Svar
I en liknande fråga om Circadin (melatonin) vid Graves tyreotoxikos till Läkemedelsinformations-centralen i Region Västerbotten år 2016 publicerad på relis.no (1) svarade man: I produktresumén (SPC) för Circadin står det att kliniska studier på patienter med autoimmuna sjukdomar saknas och att det därför inte kan rekommenderas till den patientgruppen. Det råder dock enligt FASS ingen kontraindikation. Enligt företaget nämns detta ändå i SPC:n då det finns en misstanke om att melatonin har stimulerande effekter på immunförsvaret. Misstanken grundar sig framförallt på resultat från djur- och in vitro-studier och eftersom en immunomodulerande effekt av melatonin inte kan uteslutas, har den europeiska läkemedelsmyndigheten valt att ha med informationen i SPC:n (Creutz, Sandra, (Medical Information Manager & Drug Safety Officer), Takeda Pharma AB, Personlig kommunikation, [2016-09-22]).

Under Pediatrisk population i Farmakodynamik anges: Säkerhet och effekt för melatonin för barn och ungdomar i åldrarna 0–18 år har inte fastställts. Melatonin Orifarm ska av säkerhetsskäl inte ges till barn och ungdomar i åldrarna 0–18 år. Specifikt beror detta på det faktum att interferens med endogent melatonins funktion på utvecklingen av hypotalamus-hypofys-gonadaxeln inte kan uteslutas (2).

Vi har bara hittat en randomiserad studie på patienter med ulcerös kolit (3). Det var 60 vuxna patienter (38 kvinnor och 22 män, 26-49 år) i klinisk remission senaste 12 månaderna, som behandlades med mesalazin 1g x 2 och randomiserades till behandling med melatonin 5 mg x 1 eller placebo i 12 månader. I melatoningruppen ökade Mayo Clinical Disease Activity Index (MCDAI) från 1.50±0.51 vid baseline till 2.75± 0.86 efter 12 månader. I placebogruppen ökade MCDAI från 1.61±0.68 till 5.10±2.22. Denna skillnad mellan melatonin och placebo (2.35 vid 12 mån) var statistiskt signifikant (p<0.01). Det är dock oklart om den är kliniskt signifikant då ”Responses to therapy is defined differently in each trial, but most use a decrease of 3 or more points.” (4). Dessutom ”Remission is often defined as a total score of 2 or less with all individual categories =1” (4), dvs majoriteten av patienter var inte längre i remission vid 12 månader.

Förutom ovannämnda studie finns en studie på patienter med reumatoid artrit (5). 75 patienter randomiserades till antingen melatonin 10 mg x 1 eller placebo i 6 månader. Sjukdomsaktivitet utvärderades kliniskt och inflammatoriska markörer mättes i blod. En signifikant ökning av vissa inflammatoriska markörer sågs i melatoningruppen men inte i placebogruppen. Däremot sågs ingen skillnad i kliniska symtom.

Det finns två korta spanska fallrapporter (6,7) om melatonin och IBD och ett observandum är att en av författarna står med på båda. Den första (6) publicerades 2002 och beskriver en 35-årig kvinna med Crohns sjukdom, som svarat bra på behandling med kortikosteroider och sulfasalazin. När patienten blev gravid pausades behandlingen och sjukdomssymtomen återkom. Efter avslutad amning påbörjades behandling igen, vilket ånyo ledde till komplett remission. Patienten bestämde på egen hand att ta melatonin 3 mg till natten. Fyra dagar senare fick patienten symtom på aktiv sjukdom med diarré och magkramper. Hon slutade då ta melatonin och 24 h senare hade symtomen helt försvunnit. Författarna spekulerar att melatonin aktiverat cytokiner (såsom IL-2 och IL-12) vilket kan ha förvärrat patientens sjukdom (6). I den andra (7) beskrivs en 56-årig man med ulcerös kolit. Även denna patient behandlades med kortikosteroider och sulfasalazin. De första fem åren sågs flera försämringar i samband med stress, men patienten hade sedan lagt om livsstil och förbättrats. Även han bestämde på egen hand att ta melatonin 3 mg till natten. Två månader senare började patienten få symtom på aktiv sjukdom med blodiga och slemmiga diarréer. Han fortsatte ta melatonin och kortikosteroiderna behövde ges i högre doser och rektalt. Patienten förbättrades inte och han las därför in på sjukhus. Han rekommenderades där avsluta melatoninbehandlingen och 24-48 h senare sågs komplett remission. Författarna noterar att båda dessa patienter behandlats med just kortikosteroider och sulfasalazin och spekulerar att dessa tillsammans med melatonin - genom hittills okända mekanismer - kan ha skadliga effekter vid IBD (7). (Vid sökning på Janusmed interaktioner (8) fås inga kända interaktioner för dessa tre läkemedel.)

Ett flertal artiklar har beskrivit att melatonin verkar immunomodulerande. Ett uttryck av melatoninreceptorer på immunceller talar för detta. Däremot är den exakta betydelsen ännu inte klarlagd och melatonin verkar kunna ha både stimulerande och hämmande effekt på immunförsvaret. I djurstudier har melatonin visats kunna försämra RA men däremot ha effekt mot diabetes typ I, MS och inflammatorisk tarmsjukdom (1, och referenserna 2-4,6 och 7-10 i denna).

1. RELIS database 2016; spm.nr. 510, ELINOR. (www.relis.no)
2. Produktresumé för melatonin. www.fass.se, 2020-10-22
3. Chojnacki C, Wisniewska-Jarosinska M, Walecka-Kapica E, Klupinska G, Jaworek J, Chojnacki J. Evaluation of melatonin effectiveness in the adjuvant treatment of ulcerative colitis. J Physiol Pharmacol. 2011 Jun;62(3):327-34. PMID: 21893693.
4. https://www.mdcalc.com/mayo-score-disease-activity-index-dai-ulcerative-colitis#pearls-pitfalls 2020-10-29
5. Forrest CM et al. Inflammatory status and kynurenine metabolism in rheumatoid arthritis treated with melatonin. Br J Clin Pharm 2007;64:517-26.
6. Calvo JR, Guerrero JM, Osuna C, Molinero P, Carrillo-Vico A. Melatonin triggers Crohn's disease symptoms. J Pineal Res. 2002 May;32(4):277-8. doi: 10.1034/k.1600-079x.2002.01881.x. PMID: 11982800.
7. Maldonado MD, Calvo JR. Melatonin usage in ulcerative colitis: a case report. J Pineal Res. 2008 Oct;45(3):339-40. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00584.x. Epub 2008 Mar 10. PMID: 18331546.
8. https://www.janusinfo.se 2020-10-29.