Frågedatum: 2022-09-16
RELIS database 2022; id.nr. 633, ULIC
https://www.akademiska.se/ulic
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Fördelar att byta från mykofenolatmofetil till mykofenolatnatrium för patienter med GI-biverkningar



Fråga: Jag fick en fråga från en njurläkare om mykofenolsyra och risken för gastrointestinala biverkningar. Baserat på klinisk erfarenhet från ett annat land framlade han hypotesen att Myfortic skulle ha lägre risk för GI-biverkningar än Cellcept hos barn. Jag har själv försökt läsa på lite och jämfört de perorala fasta beredningsformerna men hittar inga förklaringar bland hjälpämnen. Då är frågan om mofetil-estern på molekylen i Cellcept ger fler biverkningar än om det bara är ett natriumsalt av karboxylsyran som i fallet Myfortic. Jag hittar en amerikans klinisk studie och någon artikel i pubmed men ingen tydlig evidens. GI-biverkningar verkar vara vanliga för substansen oavsett. Jag vet ju att ni på Läkemedelsinformationscentralen har tillgång till bra biverkningsdatabaser. Vad tror ni – Kan det finnas fördelar att byta från mykofenolatmofetil till mykofenolatnatrium för patienter med GI-biverkningar?

Svar: Cellcept innehåller substansen mykofenolatmofetil och Myfortic natriummykofenolat. Gastrointestinala biverkningar är vanliga vid behandling med mykofenolat och noteras hos ca 50% av njurtransplanterade (1). Myfortic är en enterodragerad beredning där upptaget sker i tunntarmen och en tanke vid utvecklingen av beredningen var att minska risken för övre gastrointestinala biverkningar. Fyra randomiserade, kontrollerade prövningar (n=150-423) som har jämfört mykofenolatmofetil med natriummykofenolat har dock rapporterat samma frekvens av GI-biverkningar (2-5). Dessa studier genomfördes på vuxna individer.

Ingen av ovanstående studier hade dock som primärt syfte att undersöka förekomsten av GI-biverkningar. Det har även genomförts ett stort antal studier med just det syftet, vilka redovisas nedan. Redovisningen är begränsad till kliniska prövningar. Dessa studier är mycket snarlika och har det gemensamma att de var öppna, okontrollerade studier där man undersökte byte från mykofenolatmofetil till natriummykofenolat och effekten på GI-symtomatologi.

I fyra öppna studier ingick vuxna patienter (n=18-728) som genomgått njurtransplantation och behandlades med mykofenolatmofetil och som upplevde GI-biverkningar (6-9). Patienterna bytte behandling till natriummykofenolat och följdes i 4 veckor - 3 månader. Man noterade en signifikant förbättring av GI-symtom i samtliga studier.

I fem öppna studier ingick vuxna patienter (n=18-36) som genomgått levertransplantation och behandlades med mykofenolatmofetil och som upplevde GI-biverkningar (10-14). Patienterna bytte behandling till natriummykofenolat och följdes i 3-12 månader. Man noterade en signifikant förbättring av GI-symtom i samtliga studier.

I två öppna studier ingick barn (n=10-12) som genomgått njurtransplantation och behandlades med mykofenolatmofetil och som upplevde GI-biverkningar (15, 16). Patienterna bytte behandling till natriummykofenolat och följdes i 2-4 veckor. Man noterade en signifikant förbättring av GI-symtom i båda studierna.

I ovan nämnda studier av byte från mykofenolatmofetil till natriummykofenolat hos patienter med GI-biverkningar sågs således genomgående en förbättring av symtomatologin. En begränsning är dock avsaknad av kontrollgrupp och öppen studiedesign. I en översiktsartikel (1) refererar man även till en dubbelblind studie som endast har publicerats som abstract och som vi inte kan återfinna på nätet. I denna studie ingick 396 patienter (sannolikt vuxna) som hade genomgått njurtransplantation och upplevde GI-biverkningar av mykofenolatmofetil. Patienterna randomiserades dubbelblint till fortsatt behandling eller byte till natriummykofenolat och följdes under en okänd uppföljningstid. Primärt effektmått var förändring av GI-symtom, och ingen skillnad noterades mellan grupperna.

Vi har även återfunnit två andra studier hos barn (n=8-10) som hade genomgått njurtransplantation och behandlades med mykofenolatmofetil (17, 18). Dessa studier var öppna och hade som syfte att generellt undersöka säkerheten efter byte till natriummykofenolat, bl.a. GI-symtomatologi. Patienterna följdes i 3 eller 12 månader och man noterade en signifikant förbättring av GI-symtom.

Sammanfattningsvis har öppna, okontrollerade studier påvisat en förbättring av GI-symtomatologi vid byte från mykofenolatmofetil till natriummykofenolat. Detta har dock inte kunnat ses i jämförande, randomiserade, kontrollerade prövningar. Dataunderlaget för barn är mycket begränsat. Metodologiska problem i de studier som har genomförts gör att det inte går att dra säkra slutsatser om det kan finnas skillnad i förekomsten av GI-biverkningar mellan mykofenolatmofetil och natriummykofenolat.

Referenser:
  1. Budde K, Dürr M, Liefeldt L, Neumayer HH, Glander P. Enteric-coated mycophenolate sodium. Expert Opin Drug Saf. 2010 Nov;9(6):981-94.
  2. Salvadori M, Holzer H, de Mattos A, Sollinger H, Arns W, Oppenheimer F, Maca J, Hall M; ERL B301 Study Groups. Enteric-coated mycophenolate sodium is therapeutically equivalent to mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant. 2004 Feb;4(2):231-6.
  3. Ciancio G, Burke GW, Gaynor JJ, Roth D, Sageshima J, Kupin W, Tueros L, Hanson L, Rosen A, Ruiz P, Miller J. Randomized trial of mycophenolate mofetil versus enteric-coated mycophenolate sodium in primary renal transplant recipients given tacrolimus and daclizumab/thymoglobulin: one year follow-up. Transplantation. 2008 Jul 15;86(1):67-74
  4. Budde K, Curtis J, Knoll G, Chan L, Neumayer HH, Seifu Y, Hall M; ERL B302 Study Group. Enteric-coated mycophenolate sodium can be safely administered in maintenance renal transplant patients: results of a 1-year study. Am J Transplant. 2004 Feb;4(2):237-43.
  5. Kobashigawa JA, Renlund DG, Gerosa G, Almenar L, Eisen HJ, Keogh AM, Lehmkuhl HB, Livi U, Ross H, Segovia J, Yonan N; ERL2401 Heart Study Investigators. Similar efficacy and safety of enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS, myfortic) compared with mycophenolate mofetil (MMF) in de novo heart transplant recipients: results of a 12-month, single-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. J Heart Lung Transplant. 2006 Aug;25(8):935-41
  6. Chan L, Mulgaonkar S, Walker R, Arns W, Ambühl P, Schiavelli R. Patient-reported gastrointestinal symptom burden and health-related quality of life following conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium. Transplantation. 2006 May 15;81(9):1290-7.
  7. Bolin P, Tanriover B, Zibari GB, Lynn ML, Pirsch JD, Chan L, Cooper M, Langone AJ, Tomlanovich SJ. Improvement in 3-month patient-reported gastrointestinal symptoms after conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in renal transplant patients. Transplantation. 2007 Dec 15;84(11):1443-51.
  8. Darji P, Vijayaraghavan R, Thiagarajan CM, Sharma RK, Subbarao B, Pishardy R, Dakshinamurthy KV, Vijaykumar R, Abraham G, Bhaskar S, Agarwal L, Shah B, Abraham A, John M, Sampathkumar K, Das T, Umesh L, Sundar S, Ballal H, Jasuja S, Saxena S, Saha TK. Conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in renal transplant recipients with gastrointestinal tract disorders. Transplant Proc. 2008 Sep;40(7):2262-7. 
  9. Cofan F, Rosich E, Arias M, Torregrosa V, Oppenheimer F, Campistol JM. Quality of life in renal transplant recipients following conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium. Transplant Proc. 2007 Sep;39(7):2179-81. 
  10. Robaeys G, Cassiman D, Verslype C, Monbaliu D, Aerts R, Pirenne J, Nevens F. Successful conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium (myfortic) in liver transplant patients with gastrointestinal side effects. Transplant Proc. 2009 Mar;41(2):610-3.
  11. Miras M, Carballo F, Egea J, Martínez C, Alvarez-López MR, Sánchez-Bueno F, Parrilla P. Clinical evolution in the first 3 months of patients after liver transplantation in maintenance phase converted from mycophenolate mofetil to mycophenolate sodium due to gastrointestinal complications. Transplant Proc. 2007 Sep;39(7):2314-7.
  12. Dumortier J, Gagnieu MC, Salandre J, Guillaud O, Guillem P, Adham M, Boillot O. Conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in liver transplant patients presenting gastrointestinal disorders: a pilot study. Liver Transpl. 2006 Sep;12(9):1342-6.
  13. Barrera-Pulido L, Alamo-Martínez JM, Marín-Gómez LM, Suárez-Artacho G, Bernal-Bellido C, Domínguez-Usero D, Tallón-Aguilar L, Pareja-Ciuró F, Sousa-Martín JM, García-González I, Gómez-Bravo MA. Switching from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in liver transplant patients with gastrointestinal complications. Transplant Proc. 2009 Jul-Aug;41(6):2192-4.
  14. Doria C, Ramirez CB, Frank AM, Vaccino S, Fraser N, Marino IR. Use of enteric-coated mycophenolate sodium in liver transplant patients with intestinal intolerance caused by mycophenolate mofetil. Clin Transplant. 2009 Nov-Dec;23(6):882-6. 
  15. Pape L, Ahlenstiel T, Kreuzer M, Ehrich JH. Improved gastrointestinal symptom burden after conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in kidney transplanted children. Pediatr Transplant. 2008 Sep;12(6):640-2. 
  16. Reyes H, Hernández AM, Valverde S, Cataneo A, Mendoza A, Barrera I, Ortíz L, García-Roca P, Lopéz-Martínez B, Castañeda-Hernández G, Medeiros M. Efficacy and safety of conversion of mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in Mexican renal transplant children. Pediatr Transplant. 2010 Sep 1;14(6):746-52. 
  17. Meneses Rde P, Kotsifas CH. Benefits of conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in pediatric renal transplant patients with stable graft function. Pediatr Transplant. 2009 Mar;13(2):188-93.
  18. Ferraris JR, Tambutti ML, Prigoshin N, Grosman M, Cardoni RL. Conversion from mycophenolate mofetil to delayed formulation in pediatric renal transplantation: higher mycophenolic acid predose level but no changes in the immune biomarkers. Pediatr Transplant. 2009 Sep;13(6):731-6.