Leverbiverkningar och kontroll av leverprover vid oral terbinafinbehandling

Fråga: Vad är bakgrunden till rekommendationen om kontroll av leverprover i samband med oral terbinafinbehandling? Vilka leverbiverkningar förekommer med den typen av behandling? Finns det dokumentation för frekvensen av dessa leverbiverkningar? Kan man identifiera riskpersoner/riskgrupper? Hur allvarliga är dessa leverbiverkningar? I de nationella riktlinjerna från Sveriges Kommuner och Regioner (SKR) finns det en rekommendation om att i samband med behandling med oralt terbinafin bör leverprover tas; Region Stockholms kunskapsstöd (www.viss.nu) rekommenderar att ta prover inför insättning och fyra veckor efter.

Sammanfattning: Terbinafin är associerat med olika former av leverbiverkningar. Förhöjda transaminaser är en sällsynt biverkan som i majoriteten av fallen är asymtomatisk och övergående utan att man behöver avsluta behandling. Olika grader av kliniskt relevant leverskada är en annan sällsynt biverkan som i de flesta fall är övergående efter avslutad behandling. Fallrapporter finns dock beskrivna på leversvikt som leder till transplantation eller dödsfall; oftast är detta kopplat till patienter med allvarlig underliggande samsjuklighet samt att man inte avslutat terbinafinbehandling vid uppkomst av symtom på leverskada.

Terbinafin är kontraindicerat vid svårt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte till patienter med aktiv eller kronisk leversjukdom.

Nyttan av uppföljande leverprover under behandling med terbinafin ifrågasätts i litteraturen, istället lyfter man fram vikten av att informera patienten om symtom på leverskada samt att uppsöka sjukvården om dessa symtom uppkommer under behandlingen.

Svar: Terbinafin
Terbinafin är ett antimykotikum som är indicerat för behandling av ytliga infektioner i hud och naglar orsakade av dermatofyter [1,2]. Terbinafin verkar genom att hämma ett enzym med namnet ”squalenepoxidas” i svampens cellmembran med en toxisk ackumulering av squalene och svampcellens död som följd. I regel används substansen topikalt med låg risk för leverbiverkningar då absorptionen är låg; vid t.ex. brist på effekt kan substansen användas oralt med systemisk påverkan och högre risk för biverkningar [1].

Typ av biverkningar
De vanligaste biverkningarna av oral terbinafinbehandling är magtarmstörningar, huvudvärk, förändrad/förlorad smak och hudutslag [2,3]. Biverkningarna är oftast milda, övergående och reversibla vid avslutad behandling [3].

Olika grader av leverpåverkan finns dokumenterat som en biverkan. I FASS nämns förhöjda leverenzymer, gulsot, leversvikt, leverinflammation, kolestas och leversvikt som kan leda till levertransplantation eller dödsfall. [1]

Läkemedelsorsakad leverskada orsakad av terbinafin verkar vara en del av en hypersensitivitetsreaktion, mekanismen är dock inte klarlagd [2]. Sannolikt spelar en kombination av genetiska och/eller miljöfaktorer in [4]. Leverbiverkningar räknas som så kallade typ B-biverkningar; de är oberoende av dos, drabbar enbart vissa individer och går i normalfallet inte att förutse.

Frekvens av leverbiverkningar
Leversvikt, leverinflammation, gulsot, kolestas och förhöjda leverenzymer listas i FASS som sällsynta biverkningar (>1/10000 - <1/1000) och leversvikt som leder till levertransplantation eller dödsfall listas som mycket sällsynt biverkan (<1/10000). [1]

En retrospektiv kohortstudie på 4309 vuxna och barn som behandlades med terbinafin fann att stegrade transaminaser var sällsynt i populationen; 3,5% respektive 3,6% hade stegrat ASAT respektive ALAT innan behandlingstart; 3,1% och 3,5% hade stegrat ASAT respektive ALAT vid uppföljande prov under behandlingen. [5]

Stegrade transaminaser är oftast asymtomatiskt och övergående utan att behöva avsluta behandlingen [2]. En metaanalys från 2007 analyserade 3135 patienter med terbinafinbehandling från randomiserade kontrollerade studier och fann att 0,7% av patienterna utvecklade en transaminasstegring som inte krävde att behandlingen avslutades. 0,31% av patienter med behandling i upp till sex veckor fick en transaminasstegring som krävde avslutad behandling; för behandling över 8 (och upp till 48) veckor var motsvarande siffra 0,44% [3].

Kliniskt relevant leverskada pga terbinafin är sällsynt (1/50000 – 1/120000 förskrivningar av terbinafin). Den uppkommer oftast inom de sex första veckorna av behandlingen. De flesta fall är övergående tre till sex månader efter avslutad behandling. Det finns dock fallrapporter som beskriver akut leversvikt som lett till behov av transplantation eller dödsfall; denna risk föreligger framförallt om terbinafin inte sätts ut vid uppkomst av symtom på leverskada [2].

I WHO:s databas finns 27136 aktuella biverkningsrapporter kopplat till terbinafin; av dessa klassificeras 1638 som ”hepatobiliary disorders” [6]. Underlaget för databasen är dock mycket blandat, och både rapporter med en medicinsk bedömning om sambandet och rapporter utan en sådan från både yrkespersonal och privatpersoner ingår här och bidrar till siffrorna. Dessa siffror bör därför tolkas med viss försiktighet.

I en kohortstudie med 69830 patienter utan tidigare lever- eller systemsjukdom som behandlats med svampläkemedel fann man 16 fall av akut leverskada; ett fall var kopplat till terbinafin, denna patient behandlades samtidigt med klorpromazin som också är ett potentiellt levertoxiskt läkemedel [7]. Vidare fann en annan kohortstudie på 12376 patienter med terbinafinbehandling två fall av terbinafininducerad leverskada; inga dödsfall var kopplade till terbinafin [8]. Av de ca 50000 genomförda levertransplantationer i USA under åren 1990-2002 fann man inga fall som var kopplade till terbinafin [9].

Riskgrupper för leverbiverkningar
Svårt nedsatt leverfunktion är en kontraindikation och vidare rekommenderas inte terbinafin till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom. Leverbiverkningar kan dock drabba patienter utan tidigare känd leversjukdom. I de fall av leversvikt som lett till levertransplantation eller dödsfall har patienterna i de flesta fall haft allvarliga underliggande systemiska sjukdomar. [1]

Genetiska studier har hittat en polymorfism inom HLA-regionen som förefaller finnas hos de flesta patienter från Europa med leverskada orsakad av terbinafin; en polymorfism som finns i <1% av kontrollpopulationer. Detta indikerar att mekanismen sannolikt är immunologiskt medierad. [10]

Kontroll av leverprover
FASS tar upp att leverprover ska utföras innan start av behandling och det rekommenderas att ta uppföljande leverprover efter sex till åtta veckor pga risk för levertoxicitet. Om förhöjda värden upptäcks på dessa prover ska terbinafin sättas ut. Patienter bör även informeras om symtom på levertoxicitet (illamående, gulsot, buksmärta, kräkning, mörk urin, klåda) och att de vid uppkomst av detta direkt ska uppsöka sjukvård. [1]

De hittade studier som diskuterar provtagning i samband med terbinafin ifrågasätter nyttan av att kontrollera uppföljande leverprover under behandlingens gång hos patienter utan leversjukdom/riskfaktorer för leversjukdom, baserat på den låga förekomsten av transaminasstegring och leverskada [4,5,11,12]. I en studie ledde 99,9% av alla provtagningar inte till någon klinisk åtgärd (förnyat prov eller avslutad behandling); detta betyder att man skulle behöva kontrollera 417 ALAT-prov och 455 ASAT-prov för att hitta ett prov som leder till åtgärd [5]. Vidare kan möjligheten att upptäcka kliniskt relevant läkemedelsinducerad leverskada med hjälp av leverprover ifrågasättas, då utvecklingen från normala levervärden till klinisk relevant leverskada är snabb; det är därmed svårt att bestämma en optimal tidpunkt för uppföljande provtagning [4].

Inför behandlingsstart rekommenderas det istället att screena för potentiell underliggande leversjukdom (t.ex. genom kontroll av leverprover inför behandling) samt utvärdera andra ev riskfaktorer för levertoxicitet. Istället för monitorering av levervärden under behandling lyfter man vikten av att informera patienten om att avsluta behandling vid uppkomst av kliniska symtom på leverskada och uppsöka sjukvård. [4,5]

1. Terbinafin Hexal - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 25 oktober 2021]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;amp;nplId=20040920000029
2. Terbinafine - LiverTox - NCBI Bookshelf [Internet]. [citerad 01 november 2021]. Tillgänglig vid: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548617/?report=reader
3. Chang et al. The Safety of Oral Antifungal Treatments for Superficial Dermatophytosis and Onychomycosis: A Meta-analysis. Am J Med. september 2007;120(9):791-798.e3.
4. Kramer O n., Albrecht J. Clinical presentation of terbinafine-induced severe liver injury and the value of laboratory monitoring: a Critically Appraised Topic. Br J Dermatol. 2017;177(5):1279–84.
5. Stolmeier et al. Utility of Laboratory Test Result Monitoring in Patients Taking Oral Terbinafine or Griseofulvin for Dermatophyte Infections. JAMA Dermatol. december 2018;154(12):1409–16.
6. VigiAccess [Internet]. [citerad 04 november 2021]. Tillgänglig vid: http://www.vigiaccess.org/
7. Rodríguez et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs: Oral antifungals and acute liver injury. Br J Clin Pharmacol. december 1999;48(6):847–52.
8. Kao et al. Risk of oral antifungal agent-induced liver injury in Taiwanese: Oral antifungal agents and DILI. Br J Clin Pharmacol. januari 2014;77(1):180–9.
9. Russo et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004;10(8):1018–23.
10. Nicoletti et al. Association of Liver Injury From Specific Drugs, or Groups of Drugs, With Polymorphisms in HLA and Other Genes in a Genome-Wide Association Study. Gastroenterology. april 2017;152(5):1078–89.
11. Lipner SR, Scher RK. Onychomycosis. J Am Acad Dermatol. april 2019;80(4):853–67.
12. Wang Y, Lipner SR. Retrospective analysis of adverse events with systemic onychomycosis medications reported to the United States Food and Drug Administration. J Dermatol Treat. november 2021;32(7):783–7.