Behandling med järn vid restless legs

Fråga: Vid sekundär restless legs syndrome där orsaken är järnbristanemi består behandlingen av järntillskott. Har parenteralt järn som Ferinject bättre evidens vid denna indikation än peroralt järn som Duroferon? Vad finns det för risker associerade med att behandla patienter med höga doser av järntillskott? Vid vilken dosering föreligger signifikant risk för toxicitet?

Sammanfattning: De evidens som finns visar att peroral järnbehandling är lika effektiv som parenteral vid restless legs syndrome. Det saknas studier avseende risker vid långtidsbehandling med höga doser järn vid RLS. I de studier som finns har patienterna tolererat behandlingen väl. Varken akut toxicitet eller långsiktig toxicitet har visats vid de doser som undersökts.

Svar: Bakgrund: Restless legs syndrome har en komplex patogenes där både genetiska och miljöfaktoriella komponenter var för sig och i interaktion hos genetiskt predisponerade individer kan utmynna i RLS. Mekanismerna är inte fullständigt utredda. En etablerad teori bygger på det samband som finns mellan järnbrist och RLS. Teorin är att järnbrist centralt inducerar ett hyper-dopaminergt och -glutamatergt tillstånd som i förlängningen leder till förändrad funktion i de kortikostriatala banorna och resulterar i sömnstörning och de sensorimotoriska symtomen vid RLS (1). Prevalensen av RLS-symtom är 32% (24% med kliniskt signifikant sjukdom) hos patienter med järnbristsanemi (2).

Administreringssätt: En Cochranerapport som undersökte effekterna av järnbehandling vid RLS kom redan 2012 och den senaste uppdateringen av data gjordes 2019 (3). Genomgången visade att behandling med järn ger signifikant förbättring av RLS symtom jämfört med placebo även hos patienter utan labbmässig järnbrist (3). Majoriteten av studierna gjordes med intravenös järnbehandling men sammantaget kunde man inte se en signifikant effektskillnad mellan intravenös och oral behandling (analys 1.6) (3). Även i en studie publicerad 2020 med 176 deltagare (blodgivare med ferritin lägre eller lika med 30 ng/mL) som randomiserats till antingen intravenös eller peroral järnbehandling (4) saknades signifikant effektskillnad mellan beredningsformerna (studien var finansierad av Vifor farma som marknadsför intravenöst järn).

Dosering och biverkningsrisk/toxicitet: Järntillskott gav inte högre frekvens biverkningar än placebo i studierna som låg till grund för Cochranerapporten. Studierna var dock inte designade för att upptäcka skillnader i biverkningsfrekvens, och data för icke-allvarliga biverkningar rapporterades inte. Vilket gör att slutsatsen är osäker (3). I den Vifor farma-finansierade studien från 2020 (en prospektiv randomiserad klinisk prövning som inte inkluderades i Cochranerapporten), uppmättes biverkningsfrekvensen till 38% både för intravenös och peroral järnbehandling. Studien var dock inte placebokontrollerad. Peroralt järn gav förstoppning, meteorism, diarré och uppkördhet som vanligaste besvär, intravenös behandling gav trötthet, huvudvärk, yrsel, feber och allmänt obehag (5). Detta är mer i paritet med de data som man kan förvänta sig utifrån biverkningsdata som är rapporterade i produktresuméer för järnpreparat godkända i Sverige (6, 7). I en prospektiv kohortstudie med syftet att undersöka risk för järnöverbelastning och akuta anafylaktiska reaktioner vid behandling med intravenöst järn, drog man slutsatsen att behandlingen medför en låg risk för båda utfallen (8). Kortfattat; 58 patienter med RLS mötte inklusionskriterierna och behandlades med intravenöst järn (1-2 doser à 500 mg), uppföljningen inkluderade bland annat transferrinmättnad där ett värde > 45% vid två konsekutiva tillfällen bedömdes medföra risk för järnöverbelastning. Ingen patient fick anafylaktisk reaktion, två patienter (3,4%) uppmätte transferrinmättnad > 45% vid två tillfällen. Dessa följdes upp ytterligare. Ingen av dem hade leverpåverkan vid uppföljning. Doseringen i de ovan nämnda studierna varierade, peroral behandling gjordes uteslutande med 2-värt järn, järnsulfat 325 mg (65 mg Fe2+) x 2 i 10 och 12 veckor i två studier och järnfumarat 100 mg (33 mg Fe2+) x 100 kapslar över 10 veckor i en studie (3, 5). Vid intravenös behandling gavs 1000 mg som engångsdos eller uppdelat (100 mg x 10, 200 mg x 5 och 500 mg x 2) i alla inkluderade studier i Cochranerapporten och i studien från 2020 (3, 5). I studien som gjordes för att undersöka risk för järnöverbelastning användes 1000 mg – 1500 mg uppdelat i doser om 500 mg (8). Vid dessa doseringar förelåg inte signifikant toxicitet.

1. Manconi, Mauro, Diego Garcia-Borreguero, Barbara Schormair, Aleksandar Videnovic, Klaus Berger, Raffaele Ferri, och Yves Dauvilliers. ”Restless Legs Syndrome”. Nature Reviews Disease Primers 7, nr 1 (03 november 2021): 1–18. https://doi.org/10.1038/s41572-021-00311-z.
2. Allen, Richard P., Sarah Auerbach, Huzefa Bahrain, Michael Auerbach, och Christopher J. Earley. ”The Prevalence and Impact of Restless Legs Syndrome on Patients with Iron Deficiency Anemia”. American Journal of Hematology 88, nr 4 (2013): 261–64. https://doi.org/10.1002/ajh.23397.
3. Trotti, Lynn M., och Lorne A. Becker. ”Iron for the Treatment of Restless Legs Syndrome”. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1, nr 1 (04 januari 2019): CD007834. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007834.pub3.
4. Macher, Susanne, Cornelia Herster, Magdalena Holter, Martina Moritz, Eva Maria Matzhold, Tatjana Stojakovic, Thomas R. Pieber, Peter Schlenke, Camilla Drexler, och Karin Amrein. ”The Effect of Parenteral or Oral Iron Supplementation on Fatigue, Sleep, Quality of Life and Restless Legs Syndrome in Iron-Deficient Blood Donors: A Secondary Analysis of the IronWoMan RCT”. Nutrients 12, nr 5 (05 maj 2020): 1313. https://doi.org/10.3390/nu12051313.
5. Drexler, Camilla, Susanne Macher, Ines Lindenau, Magdalena Holter, Martina Moritz, Tatjana Stojakovic, Thomas R. Pieber, Peter Schlenke, och Karin Amrein. ”High-Dose Intravenous versus Oral Iron in Blood Donors with Iron Deficiency: The IronWoMan Randomized, Controlled Clinical Trial”. Clinical Nutrition (Edinburgh, Scotland) 39, nr 3 (mars 2020): 737–45. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2019.03.025.
6. ”Ferinject® - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 14 februari 2023. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;nplId=20060429000016#side-effects.
7. ”Duroferon® - FASS Vårdpersonal”. Åtkomstdatum 14 februari 2023. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;nplId=19701120000014#side-effects.
8. Garcia-Malo, Celia, Carolina Miranda, Sabela Novo Ponte, Sofia Romero Peralta, Irene Cano-Pumarega, Sara Boi, Verónica Martínez Vidal, Samantha Anguizola, Laura Botta, och Diego Garcia-Borreguero. ”Low Risk of Iron Overload or Anaphylaxis during Treatment of Restless Legs Syndrome with Intravenous Iron: A Consecutive Case Series in a Regular Clinical Setting”. Sleep Medicine 74 (oktober 2020): 48–55. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2020.06.002.