DILI och doxycyklin samt klaritromycin

Fråga: • Vilken koppling finns det mellan drug induced liver injury (DILI) och doxycyklin respektive klaritromycin? • Kan doxycyklin ge upphov till en bifasisk DILI eller är det troligare att DILI orsakats av först doxycyklin och sedan av klaritromycin? Frågorna gäller en ung man som insjuknat i misstänkt DILI en vecka efter avslutad kur med doxycyklin. Leverproverna sjönk till en början men ungefär fyra veckor efter insjuknandet började leverproverna stiga igen för att efter två veckor ligga på en nivå som var högre jämfört med vid det tidigare insjuknandet. Patienten tog inga andra läkemedel i samband med doxycyklinbehandlingen. Ungefär två veckor efter det första insjuknandet fick patienten klaritromycin 500 mg 1x2, amoxicillin 1 g 1x2 och omeprazol. Patienten har inte fått doxycyklin eller klaritromycin tidigare. I övrigt tas sporadiskt tabletter med Melatonin inköpta på ett apotek i Finland.

Sammanfattning: Enligt databasen LiverTox kan både doxycyklin och klaritromycin ge upphov till idiosynkratiska leverskador. Vid litteratursökning hittas ingen information om att doxycyklin skulle kunna ge upphov till DILI där höga levervärden först sjunker för att efter några veckor stiga igen till höga nivåer. Däremot hittas en fallrapport om en patient som insjuknat i DILI två gånger med tre månaders intervall efter intag av två olika antibiotika.

Ett bedömningsverktyg som kan användas för att värdera orsakssamband vid DILI är RECAM. Vi rekommenderar att dessa misstänkta biverkningar rapporteras via läkemedelsverkets biverkningsrapportering.

Svar: Leverskador som orsakas av läkemedel kan ge tre olika reaktionsmönster:
• Hepatocellulär bild med huvudsakligen aminotransferas-stegringar (ALAT/ASAT)
• Kolestatisk bild med huvudsakligen alkaliskt fosfatas (ALP)-stegring
• Blandbild där en kombination av båda ovanstående förekommer [1,2]
Ett bedömningsverktyg som kan användas för att värdera orsakssamband vid DILI är RECAM (revised electronic causality assessment method), en reviderad elektronisk version av RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) [1,3]. Eftersom uppgifter som laboratorievärden saknas har bedömningsverktyget inte kunnat användas i utredningen.

I databasen Livertox uppges att både doxycyklin och klaritromycin kan orsaka idiosynkratisk leverskada. Databasen kategoriserar läkemedel utifrån sannolikheten att orsaka leverskada i en skala, som består av fem steg från klass A (Well known cause) till klass E (Unlikely cause). Både doxycyklin och clarithromycin kategoriseras som klass B (highly likely but rare cause of clinically apparent liver injury). [5]
Vid levertoxicitet orsakad av doxycyklin sker insjuknandet vanligtvis inom en till två veckor efter att behandling påbörjats; skadan kan vara hepatocellulär, kolestatisk eller en blandning av båda formerna. Tillfrisknandet sker ofta inom fyra till sex veckor, men fall med allvarligare och förlängd kolestatisk leverskada förekommer. [5]
Vid levertoxicitet orsakad av klaritromycin sker insjuknandet ofta inom en till tre veckor efter att behandlingen påbörjats och leverskadan består ofta av en kolestatisk hepatit, men även hepatocellulära skador finns beskrivna. Tillfrisknandet sker ofta inom fyra till åtta veckor efter att läkemedlet satts ut. [5]

Vid litteraturgenomgång hittas 4 fallrapporter där patienter drabbats av levertoxicitet efter intag av doxycyklin och leverprover finns beskriva. I ingen av fallrapporterna förekommer det att leverproverna först sjunker från höga värden för att sedan stiga till nivåer som är högre än tidigare värden. [4,6–8] Detta talar mot att patienten i frågan skulle drabbats av en bifasisk DILI.

I frågan framkommer att patienten i samband med klaritromycin fick amoxicillin och omeprazol. Även dessa läkemedel kan enligt LiverTox ge idiosynkratiska leverskador och klassificeras till klass B dvs samma klass som doxycyklin och klaritromycin. Dock uppges levertoxicitet kopplat till dessa läkemedel vara sällsynt. För omeprazol är frekvensen som drabbas av levertoxicitet 1:100 000 av andel användare jämfört med för klaritromycin där frekvensen är 3,8:100 000. Intag av Melatonin är inte kopplat till levertoxicitet enligt LiverTox. [5]

Återinsjuknande i DILI finns rapporterat i en fallrapport där en 56-årig kvinna först insjuknat kort efter intag av Ciprofloxacin samt tre månader senare efter intag av amoxicillin/klavulansyra [9].

I produktresumén för doxycyklin förekommer ingen information om leverbiverkningar eller stegrade leverprover [10]. I produktresumén för klaritromycin är onormala leverfunktionsvärden en vanlig biverkan (= 1/100 till < 1/10), kolestat, hepatit, ökning av ALAT, ökning av ALAT, ökning av GGT är alla mindre vanliga biverkningar (= 1/1 000 till < 1/100) och leversvikt, hepatocellulär gulsot förekommer som ingen känd frekvens [11]. I produktresumén för amoxicillin är hepatit, kolestatisk ikterus, måttligt förhöjd ASAT, måttligt förhöjd ALAT rapporterade som sällsynta biverkningar (= 1/10 000 till < 1/1 000) [12]. I produktresumén för omeprazol förekommer ökade leverenzymer som en mindre allvarlig biverkan, hepatit med eller utan gulsot som en sällsynt biverkan och encefalopati hos leversjuka som en mycket sällsynt biverkan (< 1/10 000) [13].

Klaritromycin hämmar metabolismen av omeprazol via CYP3A4 och CYP2C19 [14], interaktionen antas inte påverka risken för insjuknande i levertoxicitet.

Om så ännu inte har skett, så rekommenderar vi att rapportera detta fall till läkemedelsverket biverkningsrapportering [15].

1. Läkemedels­inducerad leverskada | Leversjukdomar [Internet]. [cited 2025 Jul 22]. Available from: https://lakemedelsboken.se/terapiomraden/mag--och-tarmsjukdomar/leversjukdomar/lakemedelsinducerad-leverskada/
2. Tillmann HL, Rockey DC. Signatures in drug-induced liver injury. Curr Opin Gastroenterol. 2020 May;36(3):199–205.
3. Hayashi PH, Lucena MI, Fontana RJ, Bjornsson ES, Aithal GP, Barnhart H, et al. A revised electronic version of RUCAM for the diagnosis of DILI. Hepatol Baltim Md. 2022 Jul;76(1):18–31.
4. Björnsson E, Lindberg J, Olsson R. Liver reactions to oral low-dose tetracyclines. Scand J Gastroenterol. 1997 Apr;32(4):390–5.
5. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Information hämtat 2025-07-22.
6. Varma S, Nathanson J, Dowlatshahi M, Del Portillo A, Ramirez I, Garcia-Carrasquillo R. Doxycycline-induced cholestatic liver injury. Clin J Gastroenterol. 2021 Oct;14(5):1503–10.
7. Nikolajevic N, Nikolajevic M, Pantic I, Korica B, Kotseva M, Alempijevic T, et al. Drug-Induced Liver Injury Due to Doxycycline: A Case Report and Review of Literature. Cureus. 2024 May;16(5):e59687.
8. Tang DM, Koh C, Twaddell WS, von Rosenvinge EC, Han H. Acute Hepatocellular Drug-Induced Liver Injury From Bupropion and Doxycycline. ACG Case Rep J. 2015 Oct;3(1):66–8.
9. Moreno L, Sánchez-Delgado J, Vergara M, Casas M, Miquel M, Dalmau B. Recurrent drug-induced liver injury (DILI) with ciprofloxacin and amoxicillin/clavulanic. Rev Esp Enferm Dig. 2015 Dec;107(12):767–8.
10. Doxycyklin EQL Pharma (Tablett 100 mg) • Produktresumé | FASS Vård [Internet]. [cited 2025 Jul 21]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;amp;nplId=20111018000013&amp;docType=6#tradename
11. Clarithromycin Krka (Filmdragerad tablett 500 mg) • Produktresumé | FASS Vård [Internet]. [cited 2025 Jul 22]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;amp;nplId=20151222000072&amp;docType=6
12. Amoxicillin Sandoz (Filmdragerad tablett 500 mg) • Produktresumé | FASS Vård [Internet]. [cited 2025 Jul 21]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;amp;nplId=20070919000037&amp;docType=6#side-effects
13. Omeprazol Evolan (Enterokapsel, hård 20 mg) • Produktresumé | FASS Vård [Internet]. [cited 2025 Jul 21]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;amp;nplId=20090716000030&amp;docType=6
14. Interaktioner | Janusmed [Internet]. [cited 2021 Apr 16]. Available from: https://janusmed.sll.se/interaktioner?nplIds=20160310000078&;amp;nslIds=IDE4POICUCCOFVERT1
15. Rapportera misstänkta biverkningar, tillbud, negativa händelser, oönskade effekter | Läkemedelsverket [Internet]. [cited 2023 Jun 22]. Available from: https://www.lakemedelsverket.se/sv/rapportera-biverkningar