Dosering av litium vid litiumnefropati

Fråga: Vilket doseringsförfarande är mest lämpligt till patient med konstaterad litiumnefropati för att minska progression av njurfunktionsnedsättning?

Sammanfattning: Otillräcklig evidens föreligger för en generell rekommendation om en-dosförfarande av anledning att

detta skulle förebygga progressiv njurfunktionsnedsättning. Emellertid kan det vara av fördel utifrån
följsamhet för vissa patienter och rekommenderas i flera internationella riktlinjer och publikationer.
Doseringsintervallet samt tidpunkt för dosintag vid en-dosförfarande (morgon eller kväll) bör väljas

utifrån individens följsamhetsförutsättningar, biverkningar och klinisk effekt.

Svar: Litiumassocierade biverkningar på njuren

Njurpåverkan under litiumbehandling kan delas upp i två olika typer:
- Litium inducerad nefrogen diabetes insipidus (Li-NDI) drabbar ca 12 % av litiumbehandlade
patienter som behandlats under 15 år. Polyuri eller försämrad förmåga att koncentrera urin
är vanligare och sker hos 19 respektive 54 % av användarna (1). Denna biverkan förefaller
vara sekundär till minskad respons av anti-diuretiskt hormon (ADH) och är reversibel under
de första åren med litiumbehandling men kan med tiden bli irreversibel (2).
- Litium inducerad nefropati (Li-NP) är associerat med långtidsanvändning av litium men där
motstridiga data om kausalitetssamband föreligger i litteraturen. Prevalensen för måttlig,
svår och terminal njursvikt är högre hos patienter som behandlats med litium under lång tid
jämfört med den generella populationen (3, 4). För patienter > 65 år kan prevalensen vara
upp mot en tredjedel av långtidsanvändarna (5). Emellertid har flera studier inte kunnat
fastställa direkt kausalitet efter korrigering av ålder, kardiovaskulära riskfaktorer, andra
läkemedel och de högre litiumdoserna som historiskt har givits till dessa patienter (3).
Mekanismen är inte helt klarlagd (2).

Litiumdosering och nefropati

Litium har en medelhalveringstid på ca 24 timmar och uppvisar en linjär farmakokinetik vilket medför
att man når högre toppkoncentrationer och lägre dalvärden vid en-dosförfarande jämfört med
fler-dosförfarande med samma dygnsdos. Historiskt ansågs att fler-dosförfarande innebar en
minskad risk för biverkningar associerade till högre toppkoncentration och en bättre effekt genom
mer stabil koncentration över dygnet samt minskad risk för subterapeutiska dalkoncentrationer (6).
De senaste decennierna har fördelar med en-dosförfarande lyfts fram som ökad följsamhet och
bättre tolerans då toppkoncentrationsrelaterade biverkningar sker en gång per dygn nattetid (6, 7).
Det har också framkommit en hypotes om att en-dosförfarande skulle vara njurfunktionssparande då
lägre dalkoncentrationer skulle tillåta skadat epitel i njurtubuli att regenerera (6, 8).
En-dosförfarande har associerats med högre koncentration-dos ratio (9, 10) vilket föreslagits vara
sekundärt till minskad clearance nattetid vid dosintag på kvällen (11). Litium har ett relativt snävt
terapeutiskt fönster varför dosering görs med hänsyn till uppmätt dalvärde av
serumkoncentrationen. Referensintervallet för S-litium i steady state är baserat på provtagningar
gjorda ca 12 timmar efter senaste dosintag utifrån flerdosförfarande (6, 12). I en systematisk översikt
och metaanalys som publicerats 2022 om prevalens av njursvikt hos patienter med
långtidsbehandling av litium skriver författarna att studier som undersökt odds ratio för patienter
med njursviktstadium 3–5 vid olika doseringsintervall saknas. De konkluderar även att prospektiva
studier som undersöker risken för utveckling av njursvikt i förhållande till olika förskrivningsmönster
saknas (5).

Rekommendationer gällande doseringsförfarande:

Författarna till en systematisk översikt som undersökte förebyggande handläggning av renala
biverkningar under litiumbehandling rekommenderar en-dosförfarande mot bakgrund av fördelar
som ökad följsamhet. De skriver också att otillräcklig evidens för att detta skulle förebygga
progression till Li-NP (endast en retrospektiv studie gällande Li-NP vid olika doseringsintervall
inkluderades i analysen) föreligger men att ingen data talar för att det skulle påverka Li-NP negativt
(2). Samma rekommendation finner man hos andra författare (3, 4, 6, 13-15), men för bräckliga äldre
kan fler-dosförfarande anses mer lämpligt (16). I riktlinjer från Västra Götalandsregionen skriver
dokumentförfattarna att en lägre och glesare dosering kan vara aktuellt om njurfunktionen är kraftigt
nedsatt hos äldre patienter (17). Enligt en sammanfattning av internationella
behandlingsrekommendationer 2017 rekommenderas en-dosförfarande av av BAP (British
Association for Psychopharmacology), RANZCP (Royal Australian and New Zealand College of
Psychiatrists) och The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (18).
Enligt den evidensbaserade databasen Lexicomp rekommenderas insättning av reducerad dos i 1 dos
eller uppdelat i 2 doser dagligen vid GFR 30–60 ml/min i kombination med tätare monitorering av
serumkoncentrationerna. Referatet för denna rekommendation går till ett expertutlåtande (19). I
uptodate står att initiering av terapi alltid ska göras i fler-dosförfarande för att minska riskan för
biverkningar associerade till koncentrationstoppar tidigt i behandlingen men att övergång till 1-
dosförfarande kan övervägas senare med hänsyn till risk för bristande följsamhet vid multipel
dosering (12).

TDM (therapeutic drug monitoring) vid olika doseringsförfaranden

Även gällande rutiner och tolkning kring TDM är evidensen bristfällig. Eftersom
referensintervallet är baserat på flerdosförfarande och provtagning efter 12 timmar
rekommenderar författarna till en översiktsartikel att patienter övergår till 1-dosförfarande efter
att dostitrering till effektiv dygnsdos är uppnådd vid två-dosförfarande (6). Emellertid
konkluderar en systematisk översikt att väldesignade RCT-studier för optimal dosering av litium
saknas vid underhållsbehandling vid bipolärsjukdom och att det därmed inte heller är möjligt att
utforma evidensbaserade rekommendationer om optimala serumkoncentrationer och
provtagningsbetingelser. En Delphiundersökning fann konsensus kring blodprovstagning 12
timmar efter kvällsintag av litium vid en-dosfarfarande vilket även rekommenderas i annan
litteratur (13). Emellertid saknades konsensus kring provtagning om patienten tar sin litiumdos
på morgonen (20). Några författare rekommenderar att dalvärde tas 24 timmar efter litiumintag
vid en-dosförfarande (8, 21). I en riktlinje publicerad av det brittiska NHS 2018 anges olika
målområden för litiumkoncentration baserat på doseringsregim och för prov tagna 24 timmar

efter dos vid endosförfarande (22).

1. Ng F, Mammen OK, Wilting I, Sachs GS, Ferrier IN, Cassidy F, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) consensus guidelines for the safety monitoring of bipolar disorder treatments. Bipolar Disord. 2009;11(6):559-95.
2. Schoot TS, Molmans THJ, Grootens KP, Kerckhoffs APM. Systematic review and practical guideline for the prevention and management of the renal side effects of lithium therapy. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;31:16-32.
3. Davis J, Desmond M, Berk M. Lithium and nephrotoxicity: a literature review of approaches to clinical management and risk stratification. BMC Nephrology. 2018;19(1):305.
4. Ferensztajn-Rochowiak E, Rybakowski JK. Long-Term Lithium Therapy: Side Effects and Interactions. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(1).
5. Schoretsanitis G, de Filippis R, Brady BM, Homan P, Suppes T, Kane JM. Prevalence of impaired kidney function in patients with long-term lithium treatment: A systematic review and meta-analysis. Bipolar Disorders. 2022;24(3):264-74.
6. Carter L, Zolezzi M, Lewczyk A. An updated review of the optimal lithium dosage regimen for renal protection. Can J Psychiatry. 2013;58(10):595-600.
7. Malhi GS, Tanious M, Das P, Berk M. The science and practice of lithium therapy. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. 2012;46(3):192-211.
8. Grandjean EM, Aubry JM. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS Drugs. 2009;23(4):331-49.
9. Singh LK, Nizamie SH, Akhtar S, Praharaj SK. Improving tolerability of lithium with a once¤daily dosing schedule. Am J Ther. 2011;18(4):288-91.
10. Rej S, Beaulieu S, Segal M, Low NC, Mucsi I, Holcroft C, et al. Lithium dosing and serum concentrations across the age spectrum: from early adulthood to the tenth decade of life. Drugs Aging. 2014;31(12):911-6.
11. Osser DN. Tips for lithium dosing for optimal renal safety. Psychiatric Times Vol 38, Issue 5, Volume 05
12. Janicak PG. Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects. citerad 2023-06-08; senast uppdaterad 2023-02-15 Hämtad från: UpToDate
13. Taylor D, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. Hoboken, NJ: Wiley,; 2019.
14. Gupta S, Khastgir U. Drug information update. Lithium and chronic kidney disease: Debates and dilemmas. BJPsych Bulletin. 2017;41(4):216-20.
15. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK, Barnes TRH, Cipriani A, et al. Evidence¤based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology. 2016;30(6):495-553.
16. Tondo L, Alda M, Bauer M, Bergink V, Grof P, Hajek T, et al. Clinical use of lithium salts: guide for users and prescribers. Int J Bipolar Disord. 2019;7(1):16.
17. Västra Götalandsregionen. Lithiumbehandling av äldre. Version 2.0 Internet. Hämtad från: vregion.se
18. Malhi GS, Gessler D, Outhred T. The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice guidelines. Journal of Affective Disorders. 2017;217:266-80.
19. Lexicomp® Lexi-Drugs Multinational, Lithium Internet. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; citerad 2023-06-08. Hämtad från https://online.lexi.com/
20. Nolen WA, Licht RW, Young AH, Malhi GS, Tohen M, Vieta E, et al. What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disord. 2019;21(5):394-409.
21. Reddy DS, Reddy MS. Serum Lithium Levels: Ideal Time for Sample Collection! Are We Doing it Right? Indian J Psychol Med. 2014;36(3):346-7.
22. NHS. Guidelines on the safe use of lithium citerad 2023-06-14. Hämtad från: https://www.hpft.nhs.uk/media/3463/guidelines-on-the-safe-use-of-lithium-in-adults¤version-1-2.pd