Biverkningar och biotillgänglighet av zoledronsyra som oavsiktligt getts subkutant

Fråga: Vilka biverkningar kan uppkomma? Ska dosen räknas som given eller inte? Osteoporosbehandling med zoledronsyra som administreras intravenöst på vårdcentraler kan oavsiktligt hamna subkutant.

Sammanfattning: Lokal vävnadsirritation och ansamling av läkemedel i huden är potentiella biverkningar vid subkutan administrering av zoledronsyra.

Det är oklart om en tillräcklig systemisk exponering fås vid subkutan administrering av zoledronsyra eftersom biotillgänglighetssstudier på människa saknas. Huruvida ny intravenös dos ska ges får avgöras från fall till fall beroende på hur stor andel av dosen som gått in och utfallet av en risk-nytta analys. Vi föreslår att ny intravenös dos skulle kunna ges tidigast en månad efter den oavsiktligt administrerade subkutana dosen, då detta doseringsintervall är studerat på patienter med benmetastaser. Dosberoende biverkningar så som njurpåverkan och elektrolytrubbningar bör kontrolleras noga.

Svar: I en deskriptiv studie på palliativa patienter sågs inga allvarliga biverkningar hos 22 patienter som erhöll totalt 25 doser av subkutant administrerad zoledronsyra off label. Ett fall av rodnad på infusionsstället sågs, samt två fall av ”pooling” (ansamlig av infusionsvätska i omkringliggande vävnad), men generellt uppfattades den subkutana administeringen vara tolerabel (1). I dessa fall gavs dock zoledronsyra i mer utspädd form och under längre tid vid subkutan administrering jämfört med vad som rekommenderas intravenöst - 4 mg utspätt i 500 ml NaCl administrerat subkutant på ca 12 timmar (1) jämfört med 4 mg utspätt i 100 ml NaCl administrerat intravenöst på ca 15 minuter (2). Teoretiskt skulle en högre koncentration och kortare administrationstid kunna ge en ökad risk för lokal vävnadsirritation vid oavsiktlig subkutan administrering.

Vi har inte hittat några studier om biotillgänglighet vid subkutan administering av zoledronsyra hos människa. Subkutan administrering och intravenös administrering av zoledronsyra i råttor gav likvärdig exponering (3). I samband med en tidigare fråga till Karolic 2021 kontaktades företaget som inte hade data på subkutan administrering hos människa (4). I den deskriptiva studien som nämnts ovan sågs att 7 av 12 patienter som behandlades för hyperkalcemi fick en förbättring av sina symtom och labvärden, medan 5 av 12 försämrades snabbt. Detta tyder på att behandlingen var ineffektiv hos knappt hälften av patienterna (1). Det rörde sig dock om en helt annan patientgrupp och behandlingsindikation än i det aktuella fallet.

Zoledronsyra kan ges 4 mg intravenöst var 4:e vecka vid behandlingsindikation profylax mot skelettrelaterade händelser hos patienter med benmetastaser. Njursvikt och osteonekros i käken kan förekomma i högre utsträckning vid flera behandlingscykler/hög kumulativ dos av zoledronsyra. Felaktig administrering av doser upp till 48 mg zoledronsyra har rapporterats. Patienter som fått större doser än rekommenderat måste kontrolleras noga, eftersom njursvikt och elektrolytrubbningar (inklusive kalcium och kaliumrubbningar) har observerats.

1. Ramdany H, Curtin J, Howard P. Zoledronic acid by subcutaneous infusion in palliative medicine. BMJ Support Palliat Care. 2022 Sep 13:spcare-2022-003878. doi: 10.1136/spcare-2022-003878. Epub ahead of print. PMID: 36100429.
2. SPC Zoledronsyra Stada (zoledronsyra). STADA. Available at: www.fass.se (cited 2023-10-04).
3. Aclasta EPAR Scientific Discussion (year 2005). European Medicines Agency (EMA). www.ema.europa.eu (cited 2023-10-04).
4. Internt dokument. REDA 21614 (2021).