Antifosfolipidsyndrom och hormonbehandling

Fråga: Går det bra att använda gestagen hormonspiral vid antifosfolipidsyndrom (APS) med tanke på bl.a. blodproppsrisken? Går det bra att använda lokal östrogen? Hur ska man tänka kring systemisk östrogen till patienter med APS?

Sammanfattning: Systemiskt östrogen rekommenderas inte till patienter med antifosfolipidsyndrom eller fosfolipidantikroppar p.g.a. trombosrisken. Det är oklart om, eller i vilken grad, vaginalt administrerat östrogen kan påverka VTE-risken då det inte har studerats tillräckligt. Vaginalt administrerat östrogen har en begränsad systemisk absorption och riskökningen för VTE anses därmed möjligen vara minimal eller icke-existerande, även om det inte går att utesluta. Vid antifosfolipidsyndrom är användning av enbart gestageninnehållande preventivmedel/intrauterina inlägg (utom DMPA) generellt accepterat/att föredra med tanke på VTE-risken med östrogenpreparat men WHO och Centers for Disease Control är något mer försiktiga i sin bedömning. En adekvat risk-/nyttabedömning för den aktuella patienten måste göras.

Svar: Diagnosen antifosfolipidsyndrom (APS) ställs vid förekomst av antifosfolipidantikroppar (kardiolipinantikroppar, lupus antikoagulans eller beta-2 glykoproteinantikroppar) med samtidig anamnes på tromboembolism eller vissa typer av graviditetskomplikationer [1]. Förekomst av antifosfolipidantikroppar utgör en mycket hög risk för både arteriella och venösa tromboser [1-4]. Förekomst av alla tre typer av antifosfolipidantikroppar ger högst risk för tromboemboliska händelser [4].

SYSTEMISK ÖSTROGENBEHANDLING Systemiskt östrogen rekommenderas inte till patienter med antifosfolipidsyndrom eller fosfolipidantikroppar p.g.a. trombosrisken [2-5]. En metaanalys från 2008 visar en lägre trombosrisk för transdermalt administrerat östrogen, jämfört peroralt, också hos kvinnor med ökad trombosrisk [2, 5]. I en annan studie var risken för venös tromboembolism (VTE) hos kvinnor med protrombotiska mutationer liknande mellan gruppen som erhöll transdermalt östrogen och de som inte erhöll detta (OR 4,4; 95% CI 2,0-9,9 respektive OR 4,1; 95% CI 2,3-7,4) [5]. Det finns dock ingen data gällande trombosrisken med transdermalt östrogen hos kvinnor med antifosfolipidsyndrom [5]. Det är inte känt om kronisk antikoagulantiabehandling är tillräckligt för att skydda APS-patienter från trombosrisken med östrogenbehandling och hormonersättningsbehandling rekommenderas därför generellt inte till dessa patienter [5].

GESTAGENBEHANDLING VTE-risken med enbart gestageninnehållande preventivmedel är mycket lägre än för kombinerade p-piller [5]. Flertalet studier tyder på att enbart gestageninnehållande preventivmedel inte har någon ökad VTE-risk, men för DMPA (depot-medroxiprogesteronacetat) har studier eller subgruppsanalyser visat en ökad VTE-risk (RR 2,62-2,67 samt OR 3,6) [5]. Behandling med DMPA bör därför undvikas vid antifosfolipidsyndrom [5].

Ingen ökad VTE-risk har setts i olika studier där gestageninnehållande preventivmedel (exkluderande DMPA) getts till kvinnor med en redan känd ökad VTE-risk [5]. Inga tromboser sågs heller i en liten fallserie på 23 patienter med antifosfolipidantikroppar/APS (under antikoagulantiabehandling) som erhöll levonorgestrelspiral [5]. I en annan fallserie med 46 kvinnor med SLE och levonorgestrelspiral (varav 18 med APS) drabbades två kvinnor med SLE/APS av tre arteriella tromboshändelser under de fyra årens uppföljning [5]. Författarna bedömde att risksambandet med levonorgestrelspiralen var osannolikt då de arteriella händelserna skedde efter första året med spiralen (efter att hormonnivåerna varit som högst) och då alla patienter hade multipla händelser före insättning av spiralen [5]. Det fanns heller inga kontroller med SLE/APS-patienter utan levonorgestrelspiral för jämförelse av risken [5].

Vid antifosfolipidsyndrom är användning av enbart gestageninnehållande preventivmedel/intrauterina inlägg (utom DMPA) generellt accepterat/att föredra med tanke på VTE-risken med östrogenpreparat [5, 6]. WHO och Centers for Disease Control (CDC) klassificerar dock gestageninnehållande preventivmedel till kvinnor med SLE med positiv (eller okänd) antifosfolipidantikropp som kategori 3, vilket innebär att den teoretiska eller bevisade risken med användning generellt överväger fördelarna [5]. Gestageninnehållande preventivmedel till kvinnor utan SLE men med tidigare DVT eller trombofili (inkluderande antifosfolipidantikroppar) klassificeras å andra sidan som kategori 2, vilket innebär att fördelarna generellt överväger den teoretiska eller bevisade risken [5]. American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) guidelines rekommenderar gestageninnehållande preventivmedel bl.a. till kvinnor med SLE med antifosfolipidantikroppar, med tanke på risken med östrogenpreparat [5]. I tidigare utredningar vid norska läkemedelsinformationscentraler har man inte rekommenderat desogestrel till kvinnor med ärftlig/förvärvad trombofili, eftersom detta gestagen förekommer i kombinations p-piller som ansetts mindre trygga vad gäller trombosrisken än de kombinations p-piller som innehåller andra generationens gestagener levonorgestrel eller noretisteron [7]. Utifrån försiktighetsprincipen kan därför levonorgestrel eller noretisteron vara att föredra [7].

LOKAL ÖSTROGENBEHANDLING I produktesuméer för vaginalt administrerat östrogen är tidigare och pågående VTE angett som kontraindikationer, vilket verkar vara baserat på samkategorisering av lokalbehandling med östrogen som hormonersättningsbehandling utan att ta hänsyn till preparat, absorption och dosering [8]. Det är oklart om, eller i vilken grad, vaginalt administrerat östrogen kan påverka VTE-risken då det inte har studerats tillräckligt [8]. Vaginalt administrerat östrogen har en begränsad systemisk absorption [5, 6]. Östrogennivåerna i blodet efter administrering av vaginalt östrogen har visat sig vara på samma nivå som hos kvinnor som inte använder östrogen och inom normalområdet hos postmenopausala kvinnor [6]. Riskökningen för VTE anses därmed vara minimal eller icke-existerande [8, 9]. I en kohortstudie från 2018 sågs ingen signifikant skillnad i risken för lungemboli eller djup ventrombos hos kvinnor som använt vaginalt östrogen (ntot=153) jämfört med de som inte använt detta (ntot=5906) [10].

Vid behandling av postmenopausala symtom bör generellt lägsta effektiva dos användas, med kortast möjlig behandling [6].

1. RELIS database 2023; Valg av prevensjonsmetode hos pasient operert for meningeom og som er positiv for kardiolipin antistoff. Spm.nr. 7580, RELIS Nord-Norge, www.relis.no.
2. RELIS database 2022; SLE og tromboserisiko ved MHT. Spm.nr. 9030, RELIS Midt-Norge, www.relis.no.
3. RELIS database 2020; SLE og HRT. Spm.nr. 6025, RELIS Nord-Norge, www.relis.no.
4. RELIS database 2020; Gestagen p-pille og hormonspiral ved antifosfolipidsyndrom. Spm.nr. 13507, RELIS Sør-Øst, www.relis.no.
5. Sammaritano LR. Which Hormones and Contraception for Women with APS? Exogenous Hormone Use in Women with APS. Curr Rheumatol Rep. 2021 Apr 30;23(6):44. PMID: 33939022.
6. RELIS database 2017; SLE og hormonbehandling. Spm.nr. 6672, RELIS Midt-Norge, www.relis.no.
7. RELIS database 2010; P-piller til kvinne med kardiolipin antistoff. Spm.nr. 2170, RELIS Nord-Norge, www.relis.no.
8. RELIS database 2020; Tidligere lungeemboli og lokalbehandling med østradiol. Spm.nr. 8177, RELIS Midt-Norge, www.relis.no.
9. RELIS database 2018; Østriol vagitorier ved lupus antikoagulant. Spm.nr. 12566, RELIS Vest, www.relis.no.
10. Crandall CJ, Hovey KM, Andrews CA, Chlebowski RT, Stefanick ML, Lane DS, Shifren J, Chen C, Kaunitz AM, Cauley JA, Manson JE. Breast cancer, endometrial cancer, and cardiovascular events in participants who used vaginal estrogen in the Women's Health Initiative Observational Study. Menopause. 2018 Jan;25(1):11-20. PMID: 28816933; PMCID: PMC5734988.