Lamotrigin och karbamazepin vid Brugadas syndrom

Fråga: Hur påverkas ventrikelarytmibenägenhet av lamotrigin och karbamazepin vid Brugadas syndrom? Patient med epilepsi och Brugadas som stått på behandling utan problem sedan länge.

Sammanfattning: Vid litteratursökning framkommer inga studier som specifikt undersökt behandling med lamotrigin eller karbamazepin hos patienter med Brugadas syndrom. Enligt websidan Brugadadrugs.com finns motstridig evidens för både lamotrigin och karbamazepin angående risk för arytmi.

Eftersom såväl lamotrigin som karbamazepin har en potential att hämma natriumkanaler i hjärtat kan en ökad arytmirisk inte uteslutas. Enligt vissa källor är lamotrigin kontraindicerad vid Brugadas syndrom, medan andra anser att nuvarande evidens inte stödjer en kontraindikation. För karbamazepin hittas en fallrapport där behandling varit associerat med Brugadamönster på EKG.

Svar: Brugadadrugs.com är en hemsida som listar läkemedel vilka lämpligen undviks hos patienter med Brugadas syndrom [1]. Både lamotrigin och karbamazepin kategoriseras under klass IIb. Denna kategori innebär att det finns motstridig evidens och/eller olika åsikter avseende potentiellt arytmiska effekter hos patienter med Brugadas syndrom. På hemsidan refereras endast till fallrapporter och enstaka in vitro-studier [1]. I riktlinjerna från ESC hänvisas till brugadadrugs.com för vilka läkemedel som ska undvikas hos alla patienter med Brugadas syndrom [2].

Sedan några år tillbaka finns ett tillägg i informationen om lamotrigin gjord av US Food and Drug Administration (FDA). Man hänvisar till in vitro-data som tyder på antiarytmisk aktivitet och hämning av natriumkanaler i human hjärtvävnad vid terapeutiskt relevanta koncentrationer av lamotrigin. I linje med dessa uppgifter skulle lamotrigin kunna minska den ventrikulära fortledningen och öka risken för arytmi bland annat hos patienter med Brugadas syndrom [3]. Kunskapsstödet UpToDate anger att lamotrigin, pga risk för arytmi, bör undvikas hos patienter med Brugadas syndrom. Enligt denna källa ökar samtidig användning av andra natriumkanalblockerare risken för arytmi [4]. I ESC Guidelines anges också att natriumkanalblockerande läkemedel är kontraindicerade vid Brugadas syndrom [2]. Tillägget av FDA har diskuterats i en artikel av The International League against Epilepsy/American Epilepsy Society. Författarna till denna publikation konkluderar att patienter med Brugadas syndrom behöver noggrann kardiologisk utredning för att avgöra om behandling är säker, men vilken utredning som avses är inte specificerad [3]. Vidare rekommenderas EKG hos riskpatienter vid måldos av lamotrigin, framför allt om dosen är nära eller över den övre rekommenderade terapeutiska gränsen [3].

Eftersom det saknas evidens från vetenskaplig litteratur i form av studier som undersökt patienter med känt Brugadas syndrom som behandlades med lamotrigin eller karbamazepin granskade vi även studier som handlar om EKG-påverkan och plötslig hjärtdöd som vi tror kan vara relevanta. Vi har inte gått igenom all litteratur som berör lamotrigin, karbamazepin och ventrikulära arytmier utan koppling till Brugadas syndrom då detta hade blivit alldeles för omfattande. Nedan följer en sammanställning för vad som hittats för respektive läkemedel.

Lamotrigin
Farmakodynamiska studier tyder på att lamotrigin verkar genom att blockera spänningsstyrda natriumkanaler [5]. I produktresumén för lamotrigin anges att arytmogen ST-T-avvikelse och typiskt Brugadamönster på EKG rapporterats för patienter som behandlas med lamotrigin, och att användning måste övervägas noga för patienter med Brugadas syndrom [5]. I en studie på friska vuxna sågs ingen kliniskt signifikant effekt på QT-intervall jämfört med placebo [5].

I en systematisk översiktsartikel för lamotrigin och dess potentiella effekter på hjärtat bedömdes endast 3/17 studier vara av hög kvalitet. Ingen av studierna anger inklusion av patienter med Brugadas syndrom. Av åtta randomiserade kontrollerade studier (RCT) uteslöt specifikt sex av dem patienter med hjärtsjukdomar [6]. I en RCT som ingick i översikten (n=60) jämfördes lamotrigin med karbamazepin hos äldre patienter (>65 år) med epilepsi. I båda grupperna förekom hög frekvens av kardiovaskulär sjukdom. Medeldos av lamotrigin var 111 ± 33 mg/dag. En viss sänkning av hjärtfrekvens sågs i båda grupperna (större för lamotrigin), och för karbamazepin sågs en lätt ökning av PQ-tid. I övrigt sågs inga signifikanta förändringar, och mellan grupperna var det inga signifikanta skillnader [7].

I ovanstående systematiska översiktsartikeln ingick även nio icke-randomiserade studier och totalt >922 patienter. Enstaka patienter noterades ha EKG-påverkan som förlängning av PR-intervall, breddökat QRS och QTc-förlängning. Ventrikelarytmier omnämns inte. Förekomst av Brugadas syndrom kommenteras endast av en mindre studie (n=5), som dock inte noterade några fall med Brugadas syndrom [6].

I samma översiktsartikel beskrivs även 24 fallrapporter varav 13 rapporterade breddökning av QRS under lamotriginbehandling. Alla utom ett av dessa fall inträffade vid överdos [6]. Sju fallrapporter rapporterade Brugadas syndrom eller Brugadaliknande mönster på EKG. Flera av dessa fall inträffade dock under samtidig behandling med andra läkemedel som försvårar bedömningen. Ett fall beskriver lamotriginbehandling hos en patient som senare diagnosticerades med Brugadas syndrom [8]. Under ajmalintest och pågående lamotriginbehandling noterades breddökat QRS och bigemini. Patienten uppges ha varit hemodynamiskt stabil hela tiden. Efter utsättning av lamotrigin gjordes ett nytt ajmalintest, som visade Brugadas syndrom men inga andra EKG-avvikelser. Lamotrigindos eller behandlingslängd är inte specificerad [8]. Endast ett fall med lamotrigin i terapeutisk dos och utan konfounders beskrivs [6]. Sammantaget för hela artikeln drar författarna slutsatsen att det behövs fler studier som undersöker lamotrigins effekter hos patienter med och utan retledningssjukdomar.

Utöver detta hittar vi ytterligare två fallrapporter där Brugadas syndrom noterats på EKG efter insättning av lamotrigin [9-10]. I båda fallen uppkom symtom i form av tillfälliga medvetandeförluster, och i ett av fallen omnämns att episoderna föregicks av yrsel och palpitationer [10]. Efter utsättning normaliserades EKG i båda fallen. I det ena fallet gjordes också provokationstest därefter med flecainid som var negativt [9] och i det andra fallet står uttalat att episoderna av medvetandeförlust upphörde [10]. Författarna till den andra fallrapporten anger även att mutationer i spänningsberoende natriumkanaler är associerade både med Brugadas syndrom och epilepsi och att fall av samexistens är beskrivet i litteraturen och att flera in vitro studier har visat att lamotrigin påverkar spänningsberoende natriumkanaler i hjärtat. Man konstaterar dock att evidensläget är otillräckligt och att lamotrigin och andra natriumkanalblockerande antiepileptiska läkemedel inte är kontraindicerade utifrån nuvarande kunskapsläge [10].

Karbamazepin
I produktresumén för karbamazepin listas hjärtpåverkan i form av AV-block och bradykardi, hjärtsvikt och förvärrad koronarischemi som sällsynta (≥1/10 000 ,<1/1000) biverkningar [11]. Samma källa anger att karbamazepins verkningsmekanism inte är helt klarlagd [11], men enligt kunskapsstödet UpToDate binder karbamazepin till spänningsberoende natriumkanaler [4]. Därutöver klassas karbamazepin som ett natriumkanalblockerande läkemedel i en retrospektiv studie där EKG undersöktes hos 120 patienter som behandlades med antiepileptika [12]. I studien uppvisade 15 patienter Brugadas syndrom enligt författarna, men vid närmare granskning hade bara en patient typ 1-mönster. Kombinationsbehandling med flera natriumkanalblockerande läkemedel (karbamazepin, lamotrigin och fenytoin) observerades mer frekvent hos patienter med Brugadas syndrom (alla EKG-mönster inkluderade). Av dessa 15 patienter behandlades dock ingen med lamotrigin, och andelen som fick karbamazepin var lika mellan grupperna Brugada/Icke-Brugada. Ingen av patienterna i studien hade någon spontan allvarlig arytmisk händelse [12].

I en fall-kontroll studie med över 27 000 patienter undersöktes risken för plötslig hjärtdöd vid användning av karbamazepin i en generell population. Efter justering för kardiovaskulär sjukdom och diabetes sågs en ökad risk i form av oddsratio 1,90 (95% konfidensintervall 1,12-3,24) [13]. För kardiovaskulär sjukdom och diabetes användes proxyvariabler i form av mediciner. I fallgruppen behandlades 5,4% med digoxin och 2,1% med antiarrytmika klass 1 eller 3. Ingen närmare specifikation finns. I samma studie fann man att karbamazepin leder till minskat natriumflöde och förkortad aktionspotential i humana kardiomyocyter vid 100 µM (vilket är högre än det rekommenderade intervallet vid epilepsi [14]). Enligt författarna kan detta i slutändan medföra en ökad risk för ventrikelflimmer/takykardi och plötslig hjärtdöd [13].

Utöver detta hittar vi en fallrapport där karbamazepin misstänktes vara associerat med EKG av Brugada-mönster hos en 61-årig man. Vid tidpunkten hade patienten en pneumoni och behandlades samtidigt med valproinsyra och tiamazol. Koncentrationsbestämning av karbamazepin visade värde vid övre referensgräns. Koncentration av valproinsyra var relativt lågt jämfört med referensintervall [15]. Alla tre läkemedel sattes ut, och EKG-förändringar normaliserades proportionellt mot sjunkande karbamazepinkoncentration [15].

QT-tid
Eftersom även förlängning av QT-tid i ovanliga fall kan leda till svimning eller död genom ventrikelarytmin torsades de pointes (TdP) [16] använde vi oss av databasen CredibleMeds.org, som klassificerar läkemedel efter deras risk att orsaka förlängd QT-tid och TdP. Såväl lamotrigin som karbamazepin anges som ”ej klassificerade” [17-18]. Detta friskriver inte läkemedlen från risk, utan innebär att tillgänglig evidens inte är tillräcklig för att bedöma risken för att utveckla TdP. Hos patienter med medfött långt QT-syndrom finns varken lamotrigin eller karbamazepin med på listan över läkemedel som bör undvikas [19]. I Janusmed riskprofil ges både lamotrigin och karbamazepin 0 (skala 0-3) i riskvärde vad gäller förlängt QT-intervall [20], vilket innebär ”ingen känd farmakologisk eller klinisk grund för ökad risk”.

BAKGRUND
Brugadas syndrom
Brugadas syndrom är ett tillstånd som kännetecknas av EKG-förändringar i V1-V2 och som medför ökad risk för synkope och plötslig död till följd av ventrikulära arytmier. Så kallat typ 1-mönster i minst en av avledningarna V1-V2 är diagnostiskt. Det finns även typ 2- och 3-mönster vilka ej är diagnostiska men kan föranleda utredning. Patofysiologin är inte helt känd, men hos 20% av patienterna återfinns en mutation i SCN5A genen som kodar för en natriumjonkanal [21]. I riktlinjer från European Society of Cardiology (ESC) konstateras att specificiteten hos diagnostiska test med natriumkanalblockerande läkemedel hos patienter med misstänkt Brugadas syndrom är lägre än vad som tidigare trotts [2]. Ett typ 1-mönster på EKG inducerat av sådana läkemedel, vid avsaknad av andra fynd, är inte diagnostiskt för Brugadas syndrom [2].

1. Drugs preferably avoided by Brugada syndrome patients. Tillgänglig via www.brugadadrugs.com. Citerat 240223.
2. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, Winkel BG, Behr ER, Blom NA, Charron P, Corrado D, Dagres N, de Chillou C, Eckardt L, Friede T, Haugaa KH, Hocini M, Lambiase PD, Marijon E, Merino JL, Peichl P, Priori SG, Reichlin T, Schulz-Menger J, Sticherling C, Tzeis S, Verstrael A, Volterrani M; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022 Oct 21;43(40):3997-4126. doi: 10.1093/eurheartj/ehac262. PMID: 36017572.
3. French JA, Perucca E, Sander JW, Bergfeldt L, Baulac M, Auerbach DS, Keezer M, Thijs RD, Devinsky O, Vossler DG, Welty TE. FDA Safety Warning on the Cardiac Effects of Lamotrigine: An Advisory From the Ad Hoc ILAE/AES Task Force. Epilepsy Curr. 2021 Feb 28;21(3):1535759721996344. doi: 10.1177/1535759721996344. Epub ahead of print. PMID: 33641454; PMCID: PMC8609589.
4. Schachter SC. Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology and adverse effects. In UpToDate. Senast uppdaterat 240126. Citerad 240223.
5. SPC Lamotrigin 1A Farma (lamotrigin). Sandoz AS. Tillgänglig via fass.se. Citerad 240223.
6. Restrepo JA, MacLean R, Celano CM, Huffman JC, Januzzi JL, Beach SR. The assessment of cardiac risk in patients taking lamotrigine; a systematic review. Gen Hosp Psychiatry. 2022 Sep-Oct;78:14-27. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2022.06.004. Epub 2022 Jun 22. PMID: 35763920.
7. Saetre E, Abdelnoor M, Amlie JP, Tossebro M, Perucca E, Taubøll E, Anfinsen OG, Isojärvi J, Gjerstad L. Cardiac function and antiepileptic drug treatment in the elderly: a comparison between lamotrigine and sustained-release carbamazepine. Epilepsia. 2009 Aug;50(8):1841-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02069.x. Epub 2009 Mar 23. PMID: 19400874.
8. Leong KM, Seligman H, Varnava AM. Proarrhythmogenic effects of lamotrigine during ajmaline testing for Brugada syndrome. HeartRhythm Case Rep. 2017 Jan 22;3(3):167-171. doi: 10.1016/j.hrcr.2016.11.006. PMID: 28344931; PMCID: PMC5353681.
9. Sotero FD, Silva CS, Cunha N, Franco A, Pimentel J. Lamotrigine-induced Brugada syndrome: A rare adverse event. Seizure. 2022 Jan;94:7-9. doi: 10.1016/j.seizure.2021.11.001. Epub 2021 Nov 6. PMID: 34801834.
10. Omer H, Omer MH, Alyousef AR, Alzammam AM, Ahmad O, Alanazi HA. Unmasking of Brugada syndrome by lamotrigine in a patient with pre-existing epilepsy: A case report with review of the literature. Front Cardiovasc Med. 2022 Oct 28;9:1005952. doi: 10.3389/fcvm.2022.1005952. PMID: 36407465; PMCID: PMC9673589.
11. SPC Tegretol (karbamazepin). Novartis. Tillgänglig via fass.se. Citerad 240223.
12. Ishizue N, Niwano S, Saito M, Fukaya H, Nakamura H, Igarashi T, Fujiishi T, Yoshizawa T, Oikawa J, Satoh A, Kishihara J, Murakami M, Niwano H, Miyaoka H, Ako J. Polytherapy with sodium channel-blocking antiepileptic drugs is associated with arrhythmogenic ST-T abnormality in patients with epilepsy. Seizure. 2016 Aug;40:81-7. doi: 10.1016/j.seizure.2016.06.004. Epub 2016 Jun 14. PMID: 27371909.
13. Jia L, Eroglu TE, Wilders R, Verkerk AO, Tan HL. Carbamazepine Increases the Risk of Sudden Cardiac Arrest by a Reduction of the Cardiac Sodium Current. Front Cell Dev Biol. 2022 Jun 3;10:891996. doi: 10.3389/fcell.2022.891996. PMID: 35721495; PMCID: PMC9204209.
14. Karbamazepin. Internt bedömningsunderlag. Klinisk farmakologi. Karolinska Universitetssjukhuset. Citerat 240305.
15. Ota H, Kawamura Y, Sato N, Hasebe N. A Carbamazepine-induced Brugada-type Electrocardiographic Pattern in a Patient with Schizophrenia. Intern Med. 2017;56(22):3047-3050. doi: 10.2169/internalmedicine.8875-17. Epub 2017 Nov 15. PMID: 29142189; PMCID: PMC5725859.
16. RELIS database 2021; Hantera läkemedelsorsakad risk för QT-förlängning. Id.nr. 499, ULIC. (www.svelic.se).
17. Lamotrigine. Substansnamn. The CredibleMeds®, AZCERT, Innovation Park Dr. Oro Valley, Arizona, USA. Citerad 240223.
18. Carbamazepine. Substansnamn. The CredibleMeds®, AZCERT, Innovation Park Dr. Oro Valley, Arizona, USA. Citerad 240223.
19. Drugs to be avoided by congenital long QT patients. In: The CredibleMeds®, AZCERT, Innovation Park Dr. Oro Valley, Arizona, USA. Citerad 240223.
20. Janusmed riskprofil. Janusinfo. Region Stockholm. Citerad 240223.
21. Glosli Levin C och Floderer E. Brugadas syndrom – sällsynt orsak till synkope och plötslig död. Läkartidningen. 2015;112.