Trombosrisk vid samtidig behandling med metotrexat och tamoxifen.

Fråga: Föreligger ökad trombosrisk eller risk för interaktion vid kombination metotrexat och tamoxifen? Patient med reumatoid artrit som medicinerar med metotrexat. Plan att börja adjuvant endokrin behandling mot bröstcancer. Mycket vanligt med ledvärk och stelhet av aromatashämmare.

Sammanfattning: Inga studier har hittats där kombinationsbehandling med enbart tamoxifen och metotrexat undersökts. Inga säkra farmakokinetiska interaktioner mellan dessa två substanser har kunnat identifieras. Tromboemboliska händelser finns listade som biverkan både i produktresumén för tamoxifen (vanliga) och metotrexat (sällsynta), vilket medför en teoretiskt ökad risk. Studier där cyklofosfamid, metotrexat och fluorouracil (CMF) getts tillsammans med tamoxifen har i några fall visat på en ökad incidens av venös och arteriell trombos/emboli jämfört med enbart CMF. Om en ökad risk också förekommer vid bara tamoxifen och metotrexat framgår inte. I en liten studie med 30 patienter förekom inga venösa tromboser när cisplatin, metotrexat och vinblastin gavs med tamoxifen.

Svar: I Janusmed interaktioner samt i produktresuméer för tamoxifen och metotrexat framkommer inga interaktioner mellan substanserna [1-3]. I databasen Stockley´s varnas för att kombinationen antineoplastiska medel och tamoxifen är associerad med en ökad risk för trombos. Detta baseras på två studier som visat ökad förekomst hos kvinnor som behandlades med tamoxifen och cyklofosfamid, metotrexat och fluorouracil (CMF) jämfört med enbart CMF [4]. Den ena var en retrospektiv analys av data från flera studier ur Eastern Cooperative Oncology Group. Frekvensen av venösa tromboemboliska komplikationer hos alla premenopausala patienter var 4,2% hos de som behandlades med tamoxifen, CMF och prednison jämfört med 0% vid bara CMF. För arteriella komplikationer var motsvarande frekvens 1,6% (tamoxifen, CMF och prednison) jämfört med 0% (bara CMF) [5]. Den andra studien var en randomiserad multicenterstudie på 705 postmenopausala kvinnor med bröstcancer [6]. Där jämfördes 2 års tamoxifenbehandling med tamoxifen i 2 år plus 6 månaders behandling med CMF parenteralt. Av de 353 kvinnor som erhöll den senare behandlingsregimen drabbades 48 (13,6%) av en eller flera tromboemboliska komplikationer, både venösa och arteriella, mot 9 av 352 patienter (2,6%) i den förra gruppen. I dessa studier framgår inte huruvida kombinationen enbart tamoxifen och metotrexat medför en ökad risk [6].

Cancer i sig ökar också risken för tromboemboliska händelser [4, 6]. Vid litteratursökning har vi inte hittat några studier där enbart tamoxifen och metotrexat getts i kombination.

I en liten studie med 30 deltagare observerades inga venösa tromboser när högdos tamoxifen gavs i kombination med cisplatin, metotrexat och vinblastin. I genomsnitt gavs 3,27 kurer per patient. Arteriella händelser omnämns ej [7].

I produktresumén för metotrexat listas tromboembolihändelser som en sällsynt (>=1/10 000, <1/1000) biverkan [3]. För tamoxifen utgör trombo-emboliska händelser vanliga biverkningar (=>1/100, <1/10) enligt produktresumén [2]. En teoretiskt ökad risk för trombos eller emboli kan därmed inte helt uteslutas vid kombinationsbehandling.

Vi har också hittat en kohortstudie med 26 534 matchade par där risken för venös tromboembolism undersöktes hos äldre patienter (=65 år) med reumatoid artrit (RA) som behandlades med antingen metotrexat eller hydroxiklorokin [8]. Patienterna inkluderades när de påbörjade behandling, och de hade inte erhållit någon annan disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD) på minst ett år innan de inkluderades i studien. Behandling med metotrexat fanns vara associerat med en ökad incidens av venös tromboembolism jämfört med hydroxiklorokin. Hazardratio var 2,26 (95% CI 1,75-2,91). Enligt författarna finns det dock en risk att detta möjligen förklaras av kvarvarande konfounders, som att patienter som förskrivs metotrexat sannolikt har mer sjukdomsaktivitet i sin RA. Högre sjukdomsaktivitet utgör i sig en riskfaktor för tromboembolism. Det går utifrån studien inte heller att säga om metotrexat ökar risken, eller hydroxiklorokin minskar risken då ingen placebogrupp ingick [8].

1. Janusmed interaktioner. Janusinfo. Region Stockholm. Citerad 231221.
2. SPC Tamoxifen Mylan (tamoxifen). Mylan. Tillgänglig via fass.se. Citerad 231221.
3. SPC Injexate (metotrexat). Accord Healthcare AB. Tillgänglig via fass.se. Citerad 231221.
4. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley&#039;s Drug Interactions. [online] London: Pharmaceutical Press &lt;http://www.medicinescomplete.com/&;gt; (citerad 231221).
5. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol. 1991 Feb;9(2):286-94. doi: 10.1200/JCO.1991.9.2.286. PMID: 1988575.
6. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Fine S, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol. 1996 Oct;14(10):2731-7. doi: 10.1200/JCO.1996.14.10.2731. PMID: 8874334.
7. Hsu CH, Chen J, Wu CY, Cheng AL, Pu YS. Combination chemotherapy of cisplatin, methotrexate, vinblastine, and high-dose tamoxifen for transitional cell carcinoma [abstract]. Anticancer Res. 2001 Jan-Feb;21(1B):711-5. PMID: 11299831.
8. He M, Pawar A, Desai RJ, Glynn RJ, Lee H, Weinblatt ME, Solomon DH, Kim SC. Risk of venous thromboembolism associated with methotrexate versus hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis: A propensity score-matched cohort study. Semin Arthritis Rheum. 2021 Dec;51(6):1242-1250. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.10.001. Epub 2021 Oct 19. PMID: 34757241