Kapecitabinorsakad diabetes

Fråga: Är kapecitabinorsakad diabetes tablett- eller insulinkrävande? Är denna biverkan reversibel vid utsättning av kapecitabin?

Sammanfattning: Diabetes listas i kapecitabins produktresumé som en mindre vanlig biverkan. I en retrospektiv kohortstudie på 5-fluorouracil (5-FU) mot kolorektalcancer utvecklade 11,6% av patienterna diabetes, varav hälften insattes på antingen tablett- eller insulinbehandling. En majoritet insjuknade under behandlingen, efter 1-6 behandlingscykler. I slutet av studien hade en majoritet av överlevande patienter fortsatt aktiv diabetesbehandling. Den bakomliggande mekanismen till hyperglykemi vid 5-FU-behandling har diskuterats och skulle kunna vara minskad frisättning av insulin från pankreatiska ß-celler. Ett fåtal publicerade fallrapporter beskriver också behov av behandling med insulin eller metformin hos patienter som behandlats med kapecitabin.

Svar: Kapecitabin är en prekursor till substansen 5-fluorouracil (5-FU) [1]. Diabetes listas som en mindre vanlig biverkan (>=1/1000, <1/100) [1]. Diagnos kan ställas på flera sätt, varav ett är faste-P-glukos >=7,0 mmol/L med samtidigt HbA1c >=48 mmol/mol. Nationellt övergripande målvärde för HbA1c i Sverige är <52 mmol/mol, men lägre mål förekommer i vissa fall [2].

I en retrospektiv kohortstudie från 2012 undersöktes sekundär diabetes hos 422 patienter med kolorektalcancer som erhållit 5-FU-behandling [3]. Ingen kontrollgrupp utan 5-FU-behandling ingick i studien. 362 hade normala blodglukosnivåer innan behandling inleddes och inkluderades i studien. 42 patienter (11,6%) utvecklade diabetes. 32 av dem utvecklade diabetes under aktiv behandling, efter 1-6 (median tre) behandlingscykler. Tio patienter utvecklade diabetes efter behandling, i mediantid 14,5 månader efter sista dosen. Hos 17% (7/42) återgick blodglukos till normala nivåer spontant utan behandling, och i fyra ytterligare fall normaliserades värden med kost- och fysioterapibehandling. Resterande patienter erhöll antingen kostbehandling, insulin (6/42) eller tabletter (16/42). En patient i studien avled på grund av diabetesketoacidos. Hos två patienter noterades fasteglukos >13,9<=27,8 mM eller >27,8 mM vid diagnos, och hos sju patienter ökade fasteglukos till dessa nivåer trots behandling. Uppföljning i studien var i mediantid 40 månader (2-238). Av de 42 patienterna levde 18 i slutet av studien, och 16 av dessa stod på aktiv diabetesbehandling. [3].

I en översiktsartikel från 2021 om cancerläkemedel och deras inverkan på glukoskontroll konstaterades att data är begränsad och att den främsta kunskapen baseras på kohortstudien som diskuteras ovan [4]. Då så få patienter (7/42) spontant fick normaliserat blodsocker resonerar författarna att hyperglykemi associerat med 5-FU är kvarstående i de flesta fall. Bakomliggande mekanism till hyperglykemin verkar vara minskad frisättning av insulin från pankreatiska ß-celler [4].

Därutöver finner vi fem fallrapporter av intresse där diabetes/hyperglykemi varit associerat med kapecitabinbehandling [5-9]. I tre fall omnämns insulinbehandling, varav två patienter drabbades av diabetes [5-7]. Kapecitabin hade getts mellan fem cykler och upp till ett och ett halvt år hos dessa patienter. I ett av fallen med diabetes kunde insulin seponeras efter två månader, och uppföljning efter ett år visade normala värdena [5]. I det andra fallet med diabetes, där patienten presenterade med hyperosmolärt hyperglykemiskt syndrom, insattes först basal- och måltidsinsulin vilket kunde minskas till enbart basalinsulin [6]. Dock anges inte hur lång uppföljningen var. I det tredje fallet anges att ett högt blodglukosvärde noterades tillsammans med höga blodfetter, och att patienten erhöll kostbehandling samt insulin och gemfibrozil (lipidsänkande) varefter blodprover normaliserades [7].

I en annan fallrapport visade provtagning glukos 38,6 mmol/l, HbA1c 83 mmol/mol (omräknat via konverterare) och förhöjda blodfetter under sjunde cykeln kapecitabin. Kapecitabin stoppades och metforminbehandling inleddes. HbA1c förbättrades sakta och var 45 mmol/mol efter sex månader. Författarna resonerade att en odetekterad pankreasskada (normalt amylas) kan ha medfört lägre tröskel för att utveckla diabetes hos en patient som redan före kapecitabin haft påverkad glukoshomeostas [8].
I det sista fallet noterades förhöjt fasteglukos (10,58-11,9 mmol/l) efter två kurer XELOX (kapecitabin och oxaliplatin). HbA1c var normalt. Två månader senare var fasteglukos kvarstående något högt [9].

I WHO:s biverkningsdatabas Vigibase finns totalt 86 794 rapporter för kapecitabin. Dessa innehåller knappt 140 diabetesrelaterade biverkningar. För 5-FU finns totalt 104 287 rapporter. Dessa innehåller drygt 100 diabetesrelaterade biverkningar [9]. Observera att dessa data baseras på biverkningsrapportering (av hälso- och sjukvård samt patienter), där rapporteringsbias, inexakthet och inkompletta rapporter kan förekomma, inklusive att alla biverkningar troligtvis inte inrapporterats.

1. SPC Capecitabine Accord (kapecitabin). Accord Healthcare AB. Tillgänglig via fass.se. Citerad 231109.
2. Diabetes hos vuxna (2023). Viss. Region Stockholm. Citerat 240308.
3. Feng J-P, Yuan X-L, Li M, Fang J, Xie T, Zhou Y et al. Secondary diabetes associated with 5-fluorouracil-based chemotherapy regimens in non-diabetic patients with colorectal cancer: results from a single-centre cohort study. Colorectal Dis. 2013:15(1);27-33.
4. Yim C, Mansell K, Hussein N and Arnason T. Current cancer therapies and their influence on glucose control. World J Diabetes. 2021:12(7);1010-1025.
5. Yang Q, Chen C and Ran J. Capecitabine-induced severe diabetes and hypokalemia: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2022:16(1);163.
6. Yim C, Hussein N and Arnason T. Capecitabine-induced hyperosmolar hyperglycaemic state. BMJ Case Rep. 2021:14(3).
7. Duman BB, Paydas S, Tetiker T, Gunaldi M, Afsar CU, Erҫolak V et al. Capecitabine-induced hypertriglyceridemia and hyperglycemia: two cases. Pharmacology. 2012:90(3-4);212-5.
8. Garg R, Angus E and Fincher S. Capecitabine-induced severe hypertriglyceridaemia and diabetes: a case report and review of the literature. Diabetes Med. 2009:26(12);1308-9.
9. Han G-H and Huang J-X. Hypertriglyceridemia and hyperglycemia induced by capecitabine: a report of two cases and review of the literature. 2015:21(5);380-3.
10. VigiBase. Åtkomst via Vigiaccess https://www.vigiaccess.org/ . Citerad 231103.