Neurotoxiska biverkningar av fludarabin

Fråga: Kan fludarabin eller isavukonazol orsaka neurotoxiska biverkningar inkluderande synnedsättning? Patient med tidigare lymfom som genomgått stamcellstransplantation på grund av myelodysplastiskt syndrom. Sen ca två månader tillbaka upplevt progredierande synnedsättning samt parestesier och känselbortfall i nedre extremiteter.

Sammanfattning: Fludarabin har rapporterats kunna orsaka neurologiska symptom och progressiv synnedsättning såsom beskrivet för den aktuella patienten. För isavukonazol (Cresemba) finns beskrivet neurologiska symptom i form av encefalopati och perifer neuropati men inga data för synnedsättning återfinns.

Svar: I produktresumén för fludarabin (Fludara) beskrivs leukoencefalopati, akut toxisk leukoencefalopati och reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom som ovanliga neurologiska komplikationer som kan uppstå vid behandling med detta läkemedel. Det beskrivs vidare att neurologiska biverkningar vanligen är fördröjda och kan uppkomma veckor till månader efter att behandling med fludarabin har avslutats. Allvarliga neurologiska komplikationer har företrädesvis skett vid behandling med höga doser, men det omnämns att detta även kan ske vid rekommenderade doser när fludarabin ges till patienter med riskfaktorer såsom vid hematopoetisk stamcellstransplantation, nedsatt njurfunktion eller leverencefalopati. Symptom på neurologiska komplikationer innefattar vanligen huvudvärk, illamående, synnedsättning, fokala neurologiska bortfall, optisk neurit och papillit, somnolens och konfusion. Vid bekräftad leukoencefalopati till följd av fludarabin anges att denna behandling skall sättas ut och ej användas mer för den aktuella patienten [1].

Ett flertal fallrapporter finns publicerade där patienter har utvecklat progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) till följd av behandling med fludarabin. I dessa fall uppstod denna komplikation några veckor upp till 6 månader efter avslutad behandling med fludarabin. Flertalet av dessa fall kännetecknades av en snabb försämring avseende neurologiska symptom och patienterna avled vanligen några månader upp till ett år efter att de första symptomen på PML uppstått [2–6].
I en fallserie publicerad 2010 beskrivs tre patienter med kraftig och progressiv försämring av synen efter behandling med fludarabin. I samtliga dessa fall uppträddes symptomen ca 1 månad efter avslutade behandling med fludarabin. Synen försämrades snabbt och patienterna avled 1–2 månader efter de första symptomen. Obduktion utfördes i samtliga fall och det kunde påvisas atrofi av synnerven samt förlust av bipolära celler och ganglionceller i retina [7].

I en fallserie och översiktsartikel publicerad 2011 beskrivs att allvarliga neurologiska komplikationer såsom akut toxisk leukoencefalopati och andra typer av leukoencefalopati vanligen kännetecknas av kognitiv påverkan, ataxi, inkontinens och demens med ett snabbt progredierande förlopp. Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom beskrivs som en mer benign neurologisk komplikation till följd av behandling med fludarabin och kännetecknas av motorisk påverkan, krampanfall och synförändringar. Det beskrivs att symptomen vid allvarlig neurologisk påverkan ofta är överlappande med mer benigna tillstånd till en början och att dessa kan vara svåra att skilja åt. Ingen särskild behandling finns att tillgå vid neurologiska komplikationer men det rekommenderas att blodtrycket bör hållas under kontroll med undvikande av hypertension, att elektrolyter kontrolleras, att övervätskning undviks samt att behandling med CNS-depressiva läkemedel begränsas då dessa kan försämra patientens kognitiva status. Patienterna i denna fallserie som utvecklade neurologiska symptom till följd av behandling med fludarabin hade en medianöverlevnad på 169 dagar, med kortare överlevnadstid för patienter med akut toxisk leukoencefalopati (66 dagar) och längre medianöverlevnad för patienter med reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (208 dagar) [8].

Vid en litteratursökning återfinns inga publikationer med behandling med isavukonazol (Cresemba) och synnedsättning. Encefalopati och perifer neuropati beskrivs som mindre vanliga biverkningar i produktresumén för isavukonazol [9].

Påminner om att rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar till Läkemedelsverket.

1. SPC Fludara (fludarabin). Sanofi AB. Åtkomst via www.fass.se (cited 2024-08-15).
2. Zabernigg A, et al. Late-onset fatal neurological toxicity of fludarabine. Lancet. 1994. PMID: 7997036.
3. Cid J, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy following oral fludarabine treatment of chronic lymphocytic leukemia. Ann Hematol. 2000. PMID: 10965788.
4. Vidarsson B, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after fludarabine therapy for low-grade lymphoproliferative disease. Am J Hematol. 2002. PMID: 11994982.
5. Saumoy M, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine. Leuk Lymphoma. 2002. PMID: 11999583.
6. Bonavita S, et al. Infratentorial progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with fludarabine and rituximab. Neurol Sci. 2008. PMID: 18379739.
7. Bishop RJ, et al. Rapid vision loss associated with fludarabine administration. Retina. 2010. PMID: 20224467
8. Beitinjaneh A, et al. Toxic leukoencephalopathy following fludarabine-associated hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011. PMID: 20399878.
9. SPC Cresemba (isavukonazol). Unimedic Pharma. Åtkomst via www.fass.se (cited 2024-08-15).