Intratekal användning av pemetrexed innehållande hydroxypropylbetadex

Fråga: Pemetrexed ska ges intratekalt som onkologisk behandling och för detta har Pemetrexed Pfizer tidigare använts men denna är ej längre tillgänglig. Istället planeras att ge Pemetrexed Kabi Fresenius, denna innehåller dock bland annat hydroxypropylbetadex och information saknas kring om detta kan ges intratekalt. Finns data på att läkemedel innehållande hydroxypropylbetadex har givits intratekalt? Vilka risker kan finnas om hydroxypropylbetadex ges intratekalt?

Sammanfattning: Ett mindre antal studier finns där pemetrexed givits intratekalt. Vi har dock inte hittat publikationer där intratekal administration av Pemetrexed Fresenius Kabi (eller annat preparat med samma hjälpämnen) beskrivs.

Hydroxypropylbetadex beskrivs i en översiktsartikel vara ett säkert hjälpämne vid intratekal administrering. Hydroxypropylbetadex har använts intratekalt som behandling i sig vid Niemann-Picks sjukdom och har då oftast tolererats väl. Ototoxicitet är dock en känd biverkan av intratekalt hydroxypropylbetadex och även fall av kemisk meningit har förekommit under intratekal behandling med hydroxypropylbetadex. Risk för ovanstående biverkningar kan föreligga även vid intratekal administrering av Pemetrexed Fresenius Kabi.

Svar: Injektionsvätskor som ska ges intratekalt omfattas av strängare krav än andra parenterala administreringsformer, t.ex. gällande renhet, behov av att vara isotona och gränsvärden för endotoxiner (pga ökad känslighet för irriterande/toxiska ämnen i dessa vävnader). I allmänhet får inte preparaten innehålla konserveringsmedel eller andra hjälpämnen eftersom dessa potentiellt kan vara neurotoxiska. Lösningen bör dessutom steriliseras före administrering med hjälp av ett 0,22 mikron-filter mellan katetern och slangen/sprutan för att ytterligare minska risken för injektion av partiklar och mikrober (1).

Pemetrexed är en antitumoral behandling som verkar genom folsyraantagonism (2). Inget av de i Sverige godkända pemetrexed-preparaten har indikationen intratekal användning. Pemetrexed Fresenius Kabi innehåller förutom pemetrexed hjälpämnena saltsyra (för pH-justering), vatten, trometamol (för pH-justering) och hydroxypropylbetadex (2) (även kallat 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (HPBCD)) (3). 1 ml Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml innehåller 25 mg pemetrexed och 241 mg HPBCD (2).

Trometamol är en organisk amin som fungerar som buffert i bland annat läkemedel och kontrastmedel (4). Trometamol förekommer i exempelvis Iomeron (jomeprol) som är ett kontrastmedel som är godkänt för intratekalt bruk (5).

HPBCD är en cyklodextrin, det vill säga en oligosackarid med hydrofob insida och hydrofil yta. Cyklodextriner kan användas för att stabilisera och öka lösligheten av lipofila läkemedel. Vid intratekal administrering gör cyklodextriner att lipofila läkemedel kan administreras i högre koncentrationer samt minskar hur snabbt läkemedlet elimineras från CNS (6).

I en översiktsartikel från 2004 diskuteras användning av cyklodextriner och HPBCD vid intratekal administrering. Enligt denna kan HPBCD anses vara ett säkert hjälpämne vid intratekal administrering där mängden administrerat material är låg (6).

Studier finns där HPBCD getts intratekalt för behandling av Niemann-Picks sjukdom (okänd verkningsmekanism). I en fas 1-2-studie gavs 17 patienter intratekalt HPBCD i doser på 50-900 mg två gånger per månad i upp till 12-18 månader. Inga allvarliga biverkningar inträffade men hörselnedsättning för medel-höga frekvenser sågs hos alla deltagare. Ototoxicitet är en känd biverkan av HPBCD och tros bero på förlust av yttre hårceller, dock är hörselförlust även del av symtombilden vid Niemann-Picks sjukdom (7). En fallrapport om två patienter som fått intratekalt HPBCD varannan vecka i doser på 175-875 mg beskriver att den ena patienten tolererade behandlingen väl medan den andra hade två episoder av kemisk meningit som bedömdes sannolikt bero på HPBCD (8).

Vid litteratursökning återfinns studier av intratekalt pemetrexed, dock framgår oftast inte vilken typ av pemetrexed-preparat som använts. Det enda specificerade preparat som använts intratekalt i dessa studier är Alimta (pemetrexed) från Lilly (9) som dock inte marknadsförs i Sverige. Alimta innehåller hjälpämnena mannitol, saltsyra och natriumhydroxid (10). Detta är samma hjälpämnen som i Pemetrexed Pfizers men skiljer sig från innehållet i de i nuläget marknadsförda pemetrexedpreparaten från andra tillverkare.

1. RELIS database 2014. Läkemedel och intraspinal injektion/infusion. spm.nr. 4475, RELIS Sydöstra. (https://relis.no/sporsmal_og_svar/?id=6-4475)
2. SPC. Pemetrexed Fresenius Kabi (pemetrexed). [citerad 2024-09-12]
3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 138059664, Hydroxypropyl betadex; [citerad 2024-09-12]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Hydroxypropyl-betadex
4. Cabanillas B, Novak N. Allergy to COVID-19 vaccines: A current update. Allergol Int. 2021 Jul;70(3):313-318. doi: 10.1016/j.alit.2021.04.003. Epub 2021 Apr 23.
5. SPC Iomeron (Jomeprol). Bracco. [citerad 2024-09-12]
6. Lagarce F, Benoit JP. Sustained release formulations for spinal drug delivery. Journal of Drug Delivery Science and Technology. Volume 14, Issue 5, 2004, Pages 331-343. https://doi.org/10.1016/S1773-2247(04)50061-8
7. Ory DS, Ottinger EA, Farhat NY, et al. Intrathecal 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1-2 trial. Lancet. 2017 Oct 14;390(10104):1758-1768. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31465-4. Epub 2017 Aug 10.
8. García-Robles AA, Company-Albir MJ, Megías-Vericat JE, Fernández-Megía MJ, Pérez-Miralles FC, López-Briz E, Alcalá-Vicente C, Galeano I, Casanova B, Poveda JL. Use of 2 hydroxypropyl-beta-cyclodextrin therapy in two adult Niemann Pick Type C patients. J Neurol Sci. 2016 Jul 15;366:65-67. doi: 10.1016/j.jns.2016.04.048. Epub 2016 Apr 26.
9. Pan Z, Yang G, He H, et al. Intrathecal pemetrexed combined with involved-field radiotherapy as a first-line intra-CSF therapy for leptomeningeal metastases from solid tumors: a phase I/II study. Ther Adv Med Oncol. 2020 Jul 17;12:1758835920937953. doi: 10.1177/1758835920937953.
10. SPC ALIMTA (pemetrexed). Lilly. [citerad 2024-09-12]