Interaktion mellan amitriptylin och flukonazol eller itrakonazol

Fråga: Vilket antimykotiskt preparat (av flukonazol och itrakonazol) är bäst att välja ur interaktionssynpunkt vid behandling med amitriptylin? Patient som står på amitriptylin 20 mg/dygn. Nu aktuellt med kontinuerlig antimykotisk behandling. Interaktioner har noterats mellan amitriptylin och flukonazol/itrakonazol.

Sammanfattning: Det finns en kliniskt signifikant interaktion mellan amitriptylin och flukonazol som medför ökad amitriptylinexponering och därmed ökad biverkningsrisk. I detta fall torde dock den relativt låga amitriptylindosen minska risken för att interaktionen skulle medföra koncentrationsberoende biverkningar. Uppmärksamhet på biverkningar av amitriptylin rekommenderas, och eventuell dosjustering utifrån detta. Koncentrationsmätningar av amitriptylin kan också övervägas. För amitriptylin och itrakonazol bedöms risken för interaktion vara mindre och därav är itrakonazol att föredra ur interaktionssynpunkt. Både itrakonazol och flukonazol i kombination med amitriptylin kan ge viss ökad risk för QT-förlängning

Svar: För amitriptylin och dess huvudsakliga, aktiva metabolit nortriptylin är de främsta enzymerna av klinisk betydelse för metabolismen CYP2C19 och CYP2D6. Ett flertal andra enzymer är också involverade i mindre grad, däribland CYP3A4 och CYP2C9 (1). Vid hämning av de CYP-enzymer som är involverade i amitriptylins metabolism kan ökade koncentrationer av amitriptylin ske vilket kan öka risken för biverkningar.

Flukonazol är en stark CYP2C19-hämmare och måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C9 vilket innebär potential för interaktion med amitriptylin (2). Itrakonazol är en stark CYP3A4-hämmare men, till skillnad från flukonazol, inte hämmare av CYP2C19 eller CYP2C9 (3).

I interaktionsdatabaser flaggas för interaktion mellan flukonazol och amitriptylin medan för itrakonazol föreligger ingen interaktionsvarning. Flukonazol har visats kunna öka serumkoncentrationer av amitriptylin med ökad risk för allvarliga biverkningar som QT-förlängning, torsade de pointes och delirium vid samtidig behandling (4, 5, 6). Eftersom dosen amitriptylin i detta fall är låg minskar dock risken för att det vid en interaktion skulle uppstå så pass höga koncentrationer av amitriptylin att det ger allvarliga koncentrationsberoende biverkningar.

Litteratursökning i PubMed identifierar inga interaktionsstudier av itrakonazol och amitriptylin. I produktresumén för amitriptylin anges att kliniskt relevanta interaktioner ”kan förväntas” vid samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (7). En annan stark CYP3A4-hämmare, ketokonazol, visades dock endast öka exponering av amitriptylin med 24% vilket bedömdes vara kliniskt försumbart (6, 8). Utifrån detta, samt frånvaro av interaktioner i litteratur och interaktionsdatabaser, bedömer vi att CYP3A4-hämning av itrakonazol sannolikt inte heller ger en kliniskt signifikant ökning av exponering av amitriptylin.

Sammantaget bedöms interaktionsrisken för itrakonazol vara lägre än för flukonazol vilket gör att den är att föredra ur interaktionssynpunkt.

Möjlighet finns att koncentrationsmäta amitriptylin för att upptäcka interaktioner med koncentrationspåverkan, men uppmärksamhet på förekomst av koncentrationsberoende biverkningar (t.ex. muntorrhet och ökad trötthet) och dosjustering utifrån detta kan också vara tillräckligt. Vid eventuell koncentrationsmätning bör detta göras innan insättning av itrakonazol med en uppföljande koncentration vid steady-state (nås efter ca 1-2 veckor).

Observera att för både kombination av amitriptylin-itrakonazol och amitriptylin-flukonazol finns en risk för QT-förlängning. I Janusmed riskprofil bedöms risken för QT-förlängning vara på risknivå 1 (0-3) (”risken kan vara något ökad”), men itrakonazol har ett lägre riskvärde än flukonazol (3). QT-förlängning ökar risken för allvarliga arytmier som torsade de pointes. Handläggning av samtidig behandling med olika QT-förlängande läkemedel är beroende av övriga riskfaktorer och individfaktorer, för mer information hänvisas till Janusmed Riskprofil.

1. PharmGKB [Internet]. Amitriptyline and Nortriptyline Pathway, Pharmacokinetics. [citerad 2024-09-09]. Tillgänglig vid: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA166163647.
2. SPC. Diflucan (flukonazol). Pfizer. [citerad 2024-09-09].
3. SPC. Sporanox (itrakonazol). Janssen. [citerad 2024-09-09].
4. Janusmed interaktioner och riskprofil. Janusinfo. Region Stockholm. [citerad 2024-09-09].
5. Lexicomp® Drug Interactions - UpToDate [Internet]. [citerad 2024-09-09]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=responsive_home#di-document
6. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley's Drug Interactions. [online] London: Pharmaceutical Press http://www.medicinescomplete.com. [citerad 2024-09-09].
7. SPC. Saroten (amitriptylin). H. Lundbeck AB. [citerad 2024-09-09].
8. Venkatakrishnan K, Schmider J, Harmatz JS, et al. Relative contribution of CYP3A to amitriptyline clearance in humans: in vitro and in vivo studies. J Clin Pharmacol (2001) 41, 1043–54.