Levertoxicitet associerad med givosiran

Fråga: Vad är mekanismen bakom levertoxicitet av givosiran? Kan reducerad dos eller förlängt dointervall vara fördelaktigt om patienten tidigare reagerat med stegring av leverprover under behandling som normaliserats efter utsättning?

Sammanfattning: Mekanismen bakom leverpåverkan av givosiran är okänd men utgörs oftast av lätta till måttliga transaminasstegringar. Vi har funnit en fallrapport med allvarlig leverpåverkan av givosiran. Givosiran är ett nytt läkemedel och därför går det inte utesluta att för få patienter har behandlats för att upptäcka sällsynta biverkningar, vilket gör bedömningen osäker. Det går inte att med säkerhet uttala sig om risken för leverpåverkan och hur denna levertoxicitet kan komma att yttra sig hos denna patient vid återinsättning utifrån begränsad data i litteraturen.

Svar: Givosiran är associerat med lätta till måttliga transaminasstegringar som kan gå i regress med dossäkning och ibland gå i regress utan dosförändring eller seponering av läkemedlet. Mekanismen bakom leverpåverkan av givosiran är okänd. En mekanistisk teori som angivits i litteraturen är att hämning av aminolevulinsyrasyntas orsakar skada på hepatocyterna. Leverskador av givosiran beskrivs som milda och har inte associerats med ikterus eller allvarliga fall av levertoxicitet enligt LiverTox (1).

Levertransaminasstegring är en mycket vanlig (frekvens = 1/10) biverkning enligt produktresumén som vanligen uppträder inom 3-5 månader efter insättning (2). Efter utsättning av behandlingen p.g.a förhöjda levertransaminasstegring och efterföljande förbättring av transaminaser kan man överväga återupptagande av behandling med en halverad dos på 1,25 mg/kg. Det finns begränsade data om den lägre dosens effektivitet och säkerhet hos patienter som tidigare haft förhöjda transaminaser (2).

Vid litteratursökning har vi återfunnit en fallrapport om en 39 -årig kvinna med akut intermittent porfyri behandlad med givosiran. Inför den andra dosen noterades hepatocellulär leverskada med nivåer av ALAT och ASAT på ca 10 x ULN (upper limit of normal), ALP stegring och normalt bilirubin. Hon hade även symptom såsom trötthet, kräkningar, ryggsmärta samt smärta över höger arcus och bedömdes som DILI (drug induced liver injury). Symptomen kvarstod två månader. Fibroscan visade tecken till leverstelhet men senare upprepades undersökningen och var normal. Patienten återställdes helt och givosiran återinsattes aldrig. Artikelförfattarna anger att mekanismen är oklar men föreslår en immunologisk och idiosynkratisk reaktion (3). Författarnas slutsats bör dock tolkas med försiktighet eftersom symptomen även liknar de som uppkommer vid en akut porfyriattack.

I WHO:s biverkningsdatabas Vigibase anges för givosiran 2 fall av leversvikt, 1 fall av hepatit, 1 fall av hepatotoxicitet, 1 fall av DILI och 1 fall av kolestatisk leverskada. Totalt antal biverkningsrapporter för givosiran är 772 st. Biverkningsrapporter i Vigibase är inte alltid sambandsbedömda och bör därför tolkas med försiktighet (4).

Eftersom givosiran är ett nytt läkemedel som godkändes 2020 (2) går det inte utesluta att ett för litet antal patienter har behandlats för att upptäcka sällsynta biverkningar, vilket gör bedömningen kring allvarliga leverbiverkningar av givosiran osäker.

Det går inte att med säkerhet uttala sig om risken för leverpåverkan och hur denna levertoxicitet kan komma att yttra sig hos denna patient vid återinsättning utifrån begränsad data i litteraturen.

1. Givosiran. Livertox. Citerad 2024-01-18. Nås via: LiverTox - NCBI Bookshelf (nih.gov)
2. Produktresumé Givlaari (givosiran) Alnylam Netherlands B.V. Senaste översyn: 06/2023
3. Ma CD, Faust D, Bonkovsky HL. Idiosyncratic drug-induced liver injury caused by givosiran in a patient with acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep. 2022 Dec 15;34:100946. doi: 10.1016/j.ymgmr.2022.100946. PMID: 36578356; PMCID: PMC9791166.
4. Givosiran. Vigibase. WHO. Citerad 2024-01-22. Nås via: www.vigiaccess.org