Rituximabassocierad kolit/IBD

Fråga: Finns kolit/IBD rapporterat som biverkning av rituximab i litteraturen? Relation till given behandling med rituximab med start 2,5 år sedan?

Sammanfattning: Crohns sjukdom och enterokolit (inkluderande ileokolit, ulcerös kolit, mikroskopisk kolit) finns rapporterat av rituximab efter marknadsförandet. Patienter med rituximab visade sig ha en 6-faldig ökad risk att utveckla IBD (inflammatorisk tarmsjukdom) jämfört den generella populationen i en retrospektiv kohortstudie på Island. Frekvensen av rituximabassocierad, histologiskt bekräftad, kolit var 4,6% (21/460) och 4% (70/1660) i två retrospektiva studier utan kontrollgrupper i USA. Ett 20-tal fallrapporter av kolit/ulcerös kolit/Crohns/ileokolit av rituximab framkommer i litteraturen. Tiden till debut av IBD/kolit varierar i studierna och fallrapporterna mellan en vecka och 10 år efter första dosen rituximab. Man får dock även beakta att t.ex. MS, lymfom, leukemi och RA i sig har associerats med en ökad risk för IBD.

Svar: Crohns sjukdom och enterokolit (inkluderande ileokolit, ulcerös kolit, mikroskopisk kolit) finns rapporterat av rituximab efter marknadsförandet [1].

Patienter med rituximab visade sig ha en 6-faldig ökad risk att utveckla IBD (inflammatorisk tarmsjukdom) jämfört den generella populationen i en retrospektiv kohortstudie på Island [2]. I denna studie identifierades alla patienter med rituximab på Island från 2001 till 2018. IBD-fall indexerades från journaler och ICD-10-koder samt bekräftades med koloskopi- och patologirapporter. En erfaren patolog jämförde patologin av IBD-fall med matchade kontroller av IBD-patienter. Patienter med tidigare IBD före rituximabbehandling exluderades. Totalt inkluderades 651 rituximabpatienter i analysen, varav 367 erhöll rituximab p.g.a. lymfoproliferativ sjukdom och 284 p.g.a. immunmedierad sjukdom. Av dessa 651 var det 7 patienter som utvecklade IBD (2 Crohns sjukdom, 3 ulcerös kolit och 2 obestämbar IBD), varav 3 hade lymfoproliferativ sjukdom och 4 hade immunmedierad sjukdom. Behandlingsdurationen av rituximab hos dessa 7 patienter varierade från 1 till 120 månader. Incidensfrekvens (incidence rate) av IBD hos de rituximabbehandlade patienterna var 202 fall per 100 000 personår. Jämfört incidensen av IBD på Island hade rituximabbehandlade patienter en åldersjusterad hasardkvot på 6,6 (95% CI 1,9-23) vad gäller att utveckla IBD. Risken korrelerade inte med dos eller behandlingsduration. En tidigare diagnos av automimmun sjukdom ökade inte risken för IBD hos rituximabbehandlade patienter. Författarna poängterar dock att majoriteten av sjukdomarna som behandlades med rituximab (inkluderande MS, lymfom, leukemi, RA) har associerats med en ökad risk för IBD.

Frekvensen av rituximabassocierad, histologiskt bekräftad, kolit var 4,6% (n=21 av totalt 460 identifierade patienter) i en retrospektiv fallstudie i Minnesota, USA [3]. I denna studie identifierades individer ≥ 18 år med nydebuterad diarré (≥ 3 episoder med lös eller vattnig avföring dagligen) under rituximabbehandling, och som genomgick koloskopi med biopsier mellan januari 2006 och juni 2017. Patienter med tidigare IBD-diagnos eller alternativ förklaring till diarrén exkluderades. Tio av de 21 patienterna med rituximabassocierad kolit hade genomgått koloskopi före rituximabbehandlingen, vilken hos alla var normal. Mediantid mellan första dosen av rituximab och debut av diarré var 8 månader (kvartilavstånd, IQR 4,5-29 månader) med 6 mediandoser (IQR 5-12) av rituximab innan symtomdebut. Av de 21 patienterna med rituximabassocierad kolit hade 12 kliniska och histologiska fynd överensstämmande med IBD (7 med Crohns och 5 med ulcerös kolit) medan 9 erhöll diagnos på mikroskopisk kolit (MC). För de med IBD var mediantiden av rituximabbehandling till symtomdebut 25 månader (IQR 4,8-45) och för de med MC 5 månader (1,9-19,5). IBD-patienterna hade erhållit statistiskt signifikant fler rituximabdoser jämfört med de med mikroskopisk kolit (mediandoser på 8 vs 4,5; p=0,03). Rituximab sattes ut hos 20 av patienterna efter kolitdiagnos och majoriteten erhöll IBD- eller MC-riktad terapi (83 och 89%). Majoriteten av patienterna (85,7%) förbättrades vad gäller symtomen, vilket tog mellan 2 veckor och 6 månader. Observera avsaknad av kontrollgrupp i denna studie.

En annan retrospektiv studie, på vuxna cancerpatienter som erhållit rituximab, med symtom på kolit och som genomgått koloskopi med biopsier mellan 2000 och 2018 i Texas, USA, fann en liknande frekvens av rituximabassocierad kolit på 4% (n=70 av totalt 1660 identifierade patienter) [4]. De exkluderade bl.a. patienter med alternativ etiologi för kolit (t.ex. tidigare IBD-diagnos). Mediantiden från rituximabbehandling till debut av rituximabassocierad kolit var 181 dagar, medeltiden 267 dagar (SD 225). Observera avsaknad av kontrollgrupp även i denna studie.

Fem fallrapporter om kolit [5-8], fem om ulcerös kolit [9-13], sex om Crohns sjukdom [14-18], en om perianal Crohns [19] och två om ileokolit [20, 21] av rituximabbehandling vid RA [5, 12], lymfom [5, 7, 8, 15, 16, 18, 20, 21], MS [6, 9], Graves sjukdom [10], nefrotiskt syndrom (barn) [11, 14, 17], GPA (granulomatös polyangit) [19] och SLE [13] framkommer i litteraturen. Tiden till debut av symtom varierade i dessa fall (där det presenterades) mellan en vecka och 5,5 år efter första dosen rituximab (av aktuell behandling) [7-21].

Mekanismen bakom anti-CD20-inducerad kolit är okänd, men det har föreslagits att B-cellsdepletion kan leda till en immunologisk dysreglering med CD4+ T-cellsproliferation och ökad produktion av proinflammatoriska cytokiner, med rubbning av tarmhomeostasen [22]. Forskning tyder på att B-celler har en anti-inflammatorisk funktion i vissa miljöer, delvis genom att interagera med regulatoriska T-celler via anti-inflammatoriska cytokiner [5]. B-celler hjälper till att upprätthålla tarmens mukosabarriär genom produktion av immunoglobuliner som IgA och IgM och regulatoriska B-celler kan även producera IL-10, en antiinflammatorisk cytokin som hämmar Th1-responsen och förhindrar antigen-specifik T-cellsproliferation genom nedreglering av MHC klass II-antigen på monocyter [22]. Hämning av B-T-cellsinteraktionen p.g.a. B-cellsdepletion kan leda till dysfunktion av T-regulatoriska celler och aktivering av Th1- och Th17-celler [15] och stimulering av autoreaktiva T-celler [7]. Denna jämviktsrubbning kan leda till aktivering av cytotoxiska T-celler och kolit hos vissa patienter med rituximab [7].

B-cellsreglering av CD4+ T-cellsaktivitet eller B-cellernas effekt på mukosal clearance av apoptotiska celler har i musmodeller visat sig påverka utvecklingen av inflammatorisk tarmsjukdom [7]. I musmodeller med avsaknad av regulatoriska B-celler och IL-10 har fall av allvarlig kolit observerats [22]. B-celler i tarmassocierad lymfatisk vävnad har hos möss även visat sig skydda mot autoimmun sjukdom genom ökning av TGF-beta och IL-4 [7].

Det finns dock histologiska data som visar att B-cellsdepletion i kolonprov inte korrelerar med gastrointestinal toxicitet [5]. En alternativ förklaring kan vara att intestinala plasmaceller (som inte tryckts undan av rituximab) kan genomgå autoreaktiv klonal aktivitet efter rituximabexponering [5].

I WHO:s biverkningsdatabas VigiBase finns totalt 139 031 rapporter för rituximab, varav 17 374 rör gastrointestinala sjukdomar, av vilka 374 rör kolit, 89 Crohns sjukdom, 66 ulcerös kolit, 53 enterokolit, 47 neuotropen kolit, 29 gastrointestinal inflammation, 27 mikroskopisk kolit, 25 inflammatorisk tarmsjukdom, 23 ischemisk kolit, 8 nekrotiserande kolit, 7 hemorragisk enterokolit, 5 immunmedierad enterokolit, 4 autoimmun kolit, 2 erosiv kolit och 2 eosinofil kolit [23]. Observera att vi saknar information om huruvida biverkningsrapporterna i VigiBase är sambandsbedömda/kausalitetsbedömda.

Vi vill påminna om att rapportera alla misstänkta läkemedelsbiverkningar till Läkemedelsverket, var god se deras hemsida.

1. Rituximab (intravenous) including biosimilars: Drug information. UpToDate, cited 2024-10-22, www.uptodate.com.
2. Kristjánsson VB, Lund SH, Gröndal G, Sveinsdóttir SV, Agnarsson HR, Jónasson JG, Björnsson ES. Increased risk of inflammatory bowel disease among patients treated with rituximab in Iceland from 2001 to 2018. Scand J Gastroenterol. 2021 Jan;56(1):46-52. doi: 10.1080/00365521.2020.1854847. Epub 2020 Dec 5. PMID: 33280485.
3. Eckmann JD, Chedid V, Quinn KP, Bonthu N, Nehra V, Raffals LE. De Novo Colitis Associated With Rituximab in 21 Patients at a Tertiary Center. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Jan;18(1):252-253. doi: 10.1016/j.cgh.2019.03.027. Epub 2019 Mar 21. PMID: 30905719.
4. Mallepally N, Abu-Sbeih H, Ahmed O, Chen E, Shafi MA, Neelapu SS, Wang Y. Clinical Features of Rituximab-associated Gastrointestinal Toxicities. Am J Clin Oncol. 2019 Jun;42(6):539-545. doi: 10.1097/COC.0000000000000553. PMID: 31136371.
5. Martinez Perez P, Hanna L, Jaynes E, Gwiggner M. Infliximab rescue therapy in a case of severe granulomatous colitis associated with rituximab use. BMJ Case Rep. 2024 Feb 29;17(2):e257729. doi: 10.1136/bcr-2023-257729. PMID: 38423571; PMCID: PMC10910684.
6. Aggarwal, Abhimanyu MBBS, MD1; Levoy, Emily MD2; Desimone, Michael MD2; Bhattacharya, Kanishka MD2. Rituximab-Associated Colitis: An Unusual Case Report: 1479. American Journal of Gastroenterology 113():p S849, October 2018.
7. Lipka S, Katz S, Crawford JM. Fulminant Colitis Following Rituximab Therapy. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2016 Jan;12(1):58-60. PMID: 27330506; PMCID: PMC4865788.
8. Barreiro Alonso E, Álvarez Álvarez A, Tojo González R, de la Coba Ortiz C. Rituximab-associated colitis. Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;42(4):251-252. English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2018.05.003. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29884483.
9. Shahmohammadi S, Sahraian MA, Shahmohammadi A, Doosti R, Zare-Mirzaie A, Naser Moghadasi A. A presentation of ulcerative colitis after rituximab therapy in a patient with multiple sclerosis and literature review. Mult Scler Relat Disord. 2018 May;22:22-26. doi: 10.1016/j.msard.2018.02.030. Epub 2018 Mar 1. PMID: 29524758.
10. El Fassi D, Nielsen CH, Kjeldsen J, Clemmensen O, Hegedüs L. Ulcerative colitis following B lymphocyte depletion with rituximab in a patient with Graves' disease. Gut. 2008 May;57(5):714-5. doi: 10.1136/gut.2007.138305. PMID: 18408106.
11. Ardelean DS, Gonska T, Wires S, Cutz E, Griffiths A, Harvey E, Tse SM, Benseler SM. Severe ulcerative colitis after rituximab therapy. Pediatrics. 2010 Jul;126(1):e243-6. doi: 10.1542/peds.2009-3395. Epub 2010 Jun 21. PMID: 20566611.
12. Bhalme M, Hayes S, Norton A, Lal S, Chinoy H, Paine P. Rituximab-associated colitis. Inflamm Bowel Dis. 2013 Mar;19(3):E41-3. doi: 10.1002/ibd.22963. PMID: 22488947.
13. Sekkach Y, Hammi S, Elqatni M, Fatihi J, Badaoui M, Elomri N, Mekouar F, Smaali J, Jira M, Amezyane T, Abouzahir A, Ghafir D. [ABSTRACT]. La colite ulcérative : une conséquence exceptionnelle après traitement par rituximab [Ulcerative colitis: exceptional consequence after rituximab therapy]. Ann Pharm Fr. 2011 Sep;69(5):265-9. French. doi: 10.1016/j.pharma.2011.06.005. Epub 2011 Jul 23. PMID: 21924127.
14. Morita K, Shibano T, Maekawa K, Hattori M, Hida N, Nakamura S, Takeshima Y. Crohn's disease following rituximab treatment in a patient with refractory nephrotic syndrome. CEN Case Rep. 2019 Feb;8(1):55-60. doi: 10.1007/s13730-018-0364-8. Epub 2018 Sep 24. PMID: 30251194; PMCID: PMC6361080.
15. Cavalcanti E, Armentano R, Lolli I. Crohn's Disease Following Rituximab Treatment for Follicular Lymphoma in a Patient with Synchronous Gastric Signet Ring Cells Carcinoma: A Case Report and Literature Review. Cancer Res Treat. 2020 Oct;52(4):1291-1295. doi: 10.4143/crt.2020.406. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32683839; PMCID: PMC7577817.
16. Varma P, Falconer J, Aga A, Prince HM, Pianko S. Rituximab-induced Crohn's disease. Scand J Gastroenterol. 2017 May;52(5):606-608. doi: 10.1080/00365521.2017.1280530. Epub 2017 Jan 27. PMID: 28129697.
17. Machida S, Kobayashi S, Yodoshi T. Rituximab-induced Crohn's disease in a child with refractory nephrotic syndrome. Pediatr Int. 2022 Jan;64(1):e15285. doi: 10.1111/ped.15285. PMID: 36271771.
18. Shankar U, Vijayasekar K, Bansal R, Walfish A. Treatment of Rituximab-induced Crohn's Disease With Ustekinumab Induction and Long-term Maintenance of Remission. Inflamm Bowel Dis. 2020 Jan 1;26(1):e3. doi: 10.1093/ibd/izz270. PMID: 31693734.
19. Fraser D, Boyle S, Amft N. Perianal Crohn Disease after Treatment with Rituximab for Active Granulomatosis with Polyangiitis. J Rheumatol. 2016 Dec;43(12):2199-2200. doi: 10.3899/jrheum.160456. PMID: 27909145.
20. Blombery P, Prince HM, Levinson M, Pianko S, Maxwell E, Bhathal P. Rituximab-induced immunodysregulatory ileocolitis in a patient with follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):e110-2. doi: 10.1200/JCO.2010.31.8899. Epub 2010 Nov 22. PMID: 21098319.
21. Tsuzuki Y, Shiomi R, Ashitani K, Miyaguchi K, Osaki A, Ohgo H, Kim R, Sasaki A, Yamada T, Miyakawa Y, Nakamoto H, Imaeda H. Rituximab-induced Ileocolitis in a Patient with Gastric MALToma: A Case Report and Literature Review. Intern Med. 2021;60(5):731-738. doi: 10.2169/internalmedicine.5119-20. Epub 2021 Mar 1. PMID: 33642561; PMCID: PMC7990640.
22. Tolaymat S, Sharma K, Kagzi Y, Sriwastava S. Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) therapy and colitis: A case series and review. Mult Scler Relat Disord. 2023 Jul;75:104763. doi: 10.1016/j.msard.2023.104763. Epub 2023 May 15. PMID: 37229799.
23. WHO:s biverkningsdatabas VigiBase, åtkomstdatum 2024-10-30 via VigiAccess, https://www.vigiaccess.org/.