Variation i doseringsintervall av apixaban

Fråga: Vilken variation i doseringsintervall kan accepteras utan att riskera sämre effekt av apixaban? Hemmaboende multisjuk patient som får sina läkemedel av hemsjukvården som inte kan komma samma tid varje dag. Förmaksflimmer och nyligen hjärtinfarkt. Står på reducerad dos 2,5 mg x 2. Doseringsintervallen varierar mellan 7 timmar och 17 timmar.

Sammanfattning: Vi har tyvärr inte funnit data på vilken variation i dosering som kan säkerställa en god effekt, delvis för att det inte finns ett etablerat målområde för var plasmakoncentrationen av apixaban bör ligga.

Möjliga alternativ kan vara:
- Att kontrollera plasmakoncentrationen för patienten ändå, för att få en indikation om koncentrationen ligger ovanligt högt eller lågt vid dalvärde efter lång respektive kort tid mellan doserna. Inför eventuell provtagning – notera om patienten uppfyller kriterierna för en reducerad dos.
- Överväg om annan DOAK (rivaroxaban eller edoxaban) som administreras i endosförfarande kan ges istället.
- Eller ta morgondosen så snart som det är möjligt för hemsjukvården att administrera tabletten, även om det inte finns evidens bakom god effekt (men inte heller för bristfällig effekt).

Svar: Vi finner ingen data vid litteratursökning angående effekten av apixaban vid varierande tidpunkt för dos. Viss information finns kring missad dos. Ett teoretiskt resonerande utifrån det samt apixabans farmakokinetik och farmakodynamik följer nedan.

Apixabans halveringstid är cirka 12 timmar och eliminationen påverkas av njurfunktion, leverfunktion samt eventuell påverkan av andra läkemedel (1). För äldre över 65 år är plasmakoncentrationerna genomsnittligt 32% högre (area under curve, AUC), utan påverkan på den maximala koncentrationen (Cmax). Cmax-nivån tros vara en viktig faktor för blödningsrisken (2). Exponeringen av apixaban varierar intraindividuellt med cirka 20% (%CV, geometrisk variationskoefficient) och mellan individer med cirka 30% CV (1).

I produktresumén rekommenderas att missad morgondos tas så fort som möjligt och att den kan tas tillsammans med kvällsdosen, men en missad kvällsdos kan bara tas under samma kväll och ska inte tas som två doser morgonen efter (1).
I European Heart Rhythm Association (EHRA) praktiska guide för användande av direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) anges att en missad dos kan tas innan halva halveringstiden har gått, för apixaban är detta alltså sex timmar (3).

Vi har haft kontakt med företaget (8) och fått ta del av deras farmakokinetiska modellering för missad dos. Jämfört med en typ-patient som tagit doserna som planerat ökar AUC (24h) med 19% och Cmax med 32% om man ger apixaban med nästföljande dos (upp till 12 timmar efter planerat). Om missad dos ges inom sex timmar ökar AUC med 10% och Cmax med 17% (8).

DOAKs har olika dosering baserat på flera aspekter, bland annat distributionsvolymen. Det hypotiseras att en hög distributionsvolym kan förlänga den terminala halveringstiden och stabilisera dalvärden genom att redistribuera från större områden i kroppen. Det kan eventuellt bidra till att edoxaban och rivaroxaban som har hög distributionsvolym doseras en gång per dag (4).

För en tablett som tas en gång dagligen ger en missad dos större förändring i exponering än vid en tvådosregim (5). En översiktsartikel diskuterar att eftersom DOAK för vissa patienter kan pausas 1–2 dagar inför en operation, utan att brygga med heparin eller lågmolekylärt heparin, tycks inte en stor kliniskt relevant risk för tromboembolism föreligga. Effekten av dosfluktuationer är dock ännu okänd och tills det finns evidens rekommenderas att läkemedlen tas enligt produktresumén (4).

Koncentrationsmätning
För apixaban anses det finnas en korrelation mellan plasmakoncentration och effekt och biverkningar (6–7), men det är inte klarlagt vid vilka koncentrationer det gäller (6). På Karolinska Universitetssjukhuset utförs koncentrationsbestämning av apixaban (https://www.karolinska.se/pta/klinisk-farmakologi/lakemedelsanalyser-och-farmakogenetik/apixaban-p-/). Eftersom etablerat målområde saknas rekommenderas inte mätning rutinmässigt, men kan vara av värde i situationer som denna. Höga plasmahalter kan öka risken för blödning och låga plasmahalter kan öka risken för trombos. Det intervall som koncentrationsmätningen jämförs med är hur 90% av patienterna/studiedeltagarna har legat vid koncentrationsmätning. I produktresumén är det dalvärden på 41–230 ng/ml (median 103 ng/ml) vid 5 mg x 2 och 34–162 ng/ml (median 79 ng/ml) vid 2,5 mg x 2 för indikationen strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer (1). I svenska data har plasmakoncentrationerna varit lägre; 29–186 ng/ml (median 77 ng/ml) för dosen 5 mg x 2 och 15–83 ng/ml (median 48 ng/ml) vid dosen 2,5 mg x 2 (6).

Därmed kan plasmakoncentrationsmätning övervägas för att åtminstone ge en indikation på om dalkoncentrationen är mycket låg efter ett långt doseringsintervall alternativt mycket hög vid ett kort intervall. Överväg också om patienten uppfyller kriterier för dosreducering av apixaban.

1. SPC Eliquis (apixaban). Bristol-Myers Squibb. Tillgänglig via fass.se. Citerad 241107.
2. Renda, Raffaele. The new oral anticoagulants in atrial fibrillation: Once daily or twice daily? Vascular Pharmacology 59 (2013) 53-62.
3. European Society of Cardiology, Position paper. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace (2021) 23, 1612–1676
4. Ageno et al. (2017) Once- versus twice-daily direct oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 18:13, 1325-1332.
5. Clemens et al. (2012) Twice daily dosing of dabigatran for stroke prevention in atrial fibrillation: a pharmacokinetic justification, Current Medical Research and Opinion, 28:2, 195-201.
6. Skeppholm M et al. Clinical evaluation of laboratory methods to monitor apixaban treatment in patients with atrial fibrillation. Thrombosis Res 2015; 136: 148-153.
7. Byon et al. Apixaban: A clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic review. Clinical Pharmacokinetics (2019) 58: 1265-1279.
8. Mejlkontakt med Johan Holm (klinisk farmakolog) och Angelo Modica (kardiolog) på Pfizer/Bristol-Myers-Squibb. 24-11-07 och 24-11-08.