Pembrolizumab och IVIg

Fråga: Interaktion mellan pembrolizumab och intravenös IgG-behandling (IVIg)?

Sammanfattning: Vi har inte funnit några interaktionsstudier mellan pembrolizumab och IVIg. Det finns dock en teoretisk risk för interaktion med ökat clearance av pembrolizumab som följd, vilket även får indirekt stöd av ett antal mindre studier och fallrapporter där behandling med IVIg visats påverka koncentrationen och/eller effekten av andra monoklonala antikroppar. Något säkert tidsintervall mellan administrering av IVIg och pembrolizumab för att undvika denna teoretiska interaktion kan dock inte ges utifrån det sparsamma vetenskapliga underlag vi funnit. Tidsmässig separering så långt som möjligt, låg dos IVIg liksom möjligen förtätat behandlingsintervall med pembrolizumab torde minska risken för en eventuell interaktion, tillika risken för underbehandling med avseende på patientens cancersjukdom. Diskussion med patientens onkolog rekommenderas.

Svar: Pembrolizumab (Keytruda) är en humaniserad monoklonal antikropp tillika checkpointhämmare som binder till programmerad celldöd-1 (PD1)-receptorn på T-celler och blockerar denna från att interagera med PD1-ligander (1, 2). PD1-ligander uttrycks på antigenpresenterande celler och ibland även tumörceller, och bindning av dessa ligander till PD1-receptorn resulterar i en nedreglering av T-cellsmedierat immunsvar (1, 2). Vid behandling med pembrolizumab blockeras emellertid denna signalväg med ett potentierat T-cellssvar mot tumörceller som följd (1, 2). Enligt produktresumén kataboliseras pembrolizumab via icke-specifika vägar, med en terminal halveringstid på 22 dagar (1).

Immunglobulin för intravenös administrering (IVIg) innehåller såsom i fallet Privigen ett brett spektrum av humant immunglobulin G (IgG) vilket samlats från minst 1000 donatorer (3, 4). IVIg förmår återställa låga nivåer av IgG, och besitter sannolikt även vissa immunmodulerande effekter (3, 4). Halveringstiden varierar något interindividuellt, och anges i Privigens produktresumé till 37 dagar utifrån resultatet från en studie, medan en annan källa anger ett spann på 28-45 dagar för halveringstiden beroende på om Privigen doseras var tredje eller var fjärde vecka (3, 4).

IVIg finns ej med i Janusmeds interaktionsdatabas (5). Vi har därför sökt i två andra interaktionsdatabaser (6, 7) liksom i Pubmed utan fynd av någon beskriven farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion mellan IVIg och pembrolizumab. I pembrolizumabs produktresumé anges vidare att några metabola läkemedelsinteraktioner inte förväntas i och med att eliminationen av pembrolizumab sker genom katabolism (1). Inte heller i Privigens produktresumé finns någon uppgift om interaktion med monoklonala antikroppar (3).

Kliniska data på interaktioner mellan IVIg och olika monoklonala antikroppar tycks sparsamma. Frågan om en möjlig allmän interaktion mellan IVIg och monoklonala antikroppar har emellertid belysts i ett par artiklar, och även utretts tidigare vid KAROLIC, där olika mekanismer lyfts varvid IVIg teoretiskt skulle kunna minska exponeringen för, och effekten av, monoklonala antikroppar (8-11). Det vanligaste citerade resonemanget bygger på att behandling med IVIg i hög dos kan resultera i ökad clearance av monoklonala antikroppar genom mättning av den neonatala Fc-receptorn (FcRn). FcRn är känd för dess viktiga funktion i överföringen av maternellt IgG över placenta, men skyddar även normalfysiologiskt IgG från lysosomal degradering (8-12). Detta sker genom att endosomalt FcRn binder till IgG som tagits upp i endoteliala och myeloida celler och återtransporterar dessa till cellytan. Vid mättnad av FcRn till följd av IVIg-behandling förväntas därmed att en större andel immunglobuliner, endogena såväl som exogent tillförda, förs vidare till och bryts ned i lysosomerna (8-12). Det har även framförts att en IVIg-beredning, sett till sitt innehåll av ett mycket stort antal olika antikroppar, kan tänkas innehålla IgG med specificitet för den variabla regionen av en given monoklonal antikropp, med bildande av immunkomplex och åtföljande destruktion av densamma som följd (9).

Vi har funnit ett par kliniska studier och fallrapporter där möjlig interaktion mellan IVIg och olika monoklonala antikroppar beskrivs. I en studie från 2019 med 8 patienter som behandlades med den monoklonala anti-C5-antikroppen tesidolumab såg man att samtidig behandling med IVIg i dos 2g/kg administrerat samma dag resulterade i 34-procentigt minskad exponering (dosjusterad AUC0-8), 63-procentigt ökat clearance och 41-procentigt kortare halveringstid av tesidolumab jämfört med då endast tesidolumab gavs (13). IVIg:s påverkan på tesidolumabs eliminering var i denna studie mest uttalad under de första tre veckorna efter samadministreringen, och tesidolumabs effektduration mätt i komplementhämning halverades vid samtida administrering av IVIg (13).

I en musstudie från 2016 sågs att samtidig administrering av IVIg och en monoklonal anti-CD20-antikropp resulterade i lägre koncentration av antikroppen (14). I likhet med detta noterades i en studie från 2020 på barn med Pompes sjukdom att administrering av 400-500mg/kg IVIg 1-2 dygn efter rituximab (en annan monoklonal anti-CD20-antikropp) resulterade i snabbare återhämtning av B-cellsnivåer än vad som normalt ses efter behandling med rituximab (12). Det bör dock noteras att kontrollgrupp saknades i denna studie, och att alternativa förklaringar till den oväntat kortvariga behandlingseffekten av rituximab kan ha förelegat i detta fall.

I en modelleringsstudie från 2018 som utgick från data på 70 barn med Kawasakis sjukdom noterades en lägre perifer distributionsvolym för infliximab hos barn som erhållit IVIg före jämfört med efter infliximab (15). Detta skulle, i frånvaro av påverkan på clearance och andra farmakokinetiska parametrar, innebära ökade serumkoncentrationer av infliximab tidigt efter dos kombinerat med en kortare halveringstid, med okänd inverkan på behandlingseffekten. Andra relevanta skillnader än tidpunkt för infliximabadministrering i förhållande till IVIg kan dock ha förelegat mellan patienterna i denna studie, bl.a. eftersom behandlingssvaret efter tidigare IVIg-behandling påverkade tidpunkten för infliximabadministrering.

Vi har även identifierat en fallrapport där en patient med reumatoid artrit och cyklisk behandling med den monoklonala antikroppen adalimumab samt IVIg (dos ej angiven) upplevde återkommande symtomförsämring den vecka i månaden då dessa behandlingar sammanföll, vilket artikelförfattarna tillskrev en misstänkt farmakokinetisk interaktion med ökat adalimumab-clearance (16).

Vi har också funnit att amerikanska produktresuméerna för två ytterligare monoklonala antikroppspreparat lyfter en interaktionsrisk med IVIg. I Produktresumén för ravulizumab-cwvz nämns att behandling med IVIg har visats minska koncentrationen av ravulizumab-cwvz, där en extrados av ravulizumab-cwvz efter IVIg rekommenderas (17). I produktresumén för pozelimab anges att behandling med IVIg kan minska koncentrationen av pozelimab genom konkurrens om FcRn och att kombinationen därmed bör undvikas, om än att kombinationen inte är studerad (18).

Slutligen är det värt att notera att pembrolizumab endast har tre angivna interaktioner i Janusmed, dels med imflidas vilket är ett cysteinproteas som bryter ned IgG, dels med rozanolixizumab och efgartigimod alfa vilka båda verkar genom att med hög affinitet binda till FcRn med ökat clearance av IgG som följd (5).

Sammantaget har vi inte funnit några interaktionsstudier mellan pembrolizumab och IVIg. Interaktioner mellan IVIg och andra monoklonala antikroppar, med påverkad exponering och/eller effekt som följd, finns emellertid beskrivna enligt ovan. Sett till att monoklonala antikroppar är strukturlika med varandra såväl som med endogena IgG, inte minst med avseende på den konstanta Fc-delen (9), så finns därmed en teoretisk risk för interaktion mellan IVIg och pembrolizumab. Något säkert tidsintervall mellan administrering av IVIg och pembrolizumab för att minimera effekterna av denna teoretiska interaktion kan inte ges utifrån det sparsamma vetenskapliga underlag vi funnit. Rimligen bör dessa behandlingar separeras tidsmässigt så långt som möjligt, om än att betydelsen av detta sannolikt blir ringa sett till IVIgs långa halveringstid i relation till patientens behandlingsregim med pembrolizumab var tredje vecka. En lägre dos IVIg, liksom möjligen ett förtätat behandlingsintervall med pembrolizumab, skulle teoretiskt kunna minska risken för underbehandling med avseende på patientens cancersjukdom i det fall en interaktion faktiskt föreligger. Oavsett rekommenderas diskussion med patientens onkolog, om så inte redan har skett.

1. Produktresumé Keytruda (pembrolizumab). Merck Sharp & Dohme AB. Åtkomst via www.fass.se (citerad 2024-11-13)
2. Pembrolizumab. In: DRUGDEX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Åtkomst via: http://www.micromedexsolutions.com (citerad 2024-11-13)
3. Produktresumé Privigen (immunoglobulin, humant normal, för intravenös administrering). CSL Behring AB. Åtkomst via www.fass.se (citerad 2024-11-13)
4. Immune globulin. In: DRUGDEX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Åtkomst via: http://www.micromedexsolutions.com (citerad 2024-11-13)
5. Janusmed interaktioner och riskprofil. Janusinfo. Region Stockholm. Åtkomst via https://janusmed.se/interaktioner (citerad 2024-11-13)
6. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley's Drug Interactions. [online] London: Pharmaceutical Press. Åtkomst via http://www.medicinescomplete.com (citerad 2024-11-13)
7. Micromedex Drug Interactions. In: DRUGDEX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Åtkomst via: http://www.micromedexsolutions.com (citerad 2024-11-13)
8. Salerno SN, Deng R, Kakkar T. Physiologically-based pharmacokinetic modeling of immunoglobulin and antibody coadministration in patients with primary human immunodeficiency. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2022 Oct;11(10):1316-1327. doi: 10.1002/psp4.12847. Epub 2022 Aug 8. PMID: 35860862; PMCID: PMC9574734.
9. Reams V, Emtiazjoo AM, Gries C, Rackauskas M, Saha BK. Does Intravenous Immunoglobulin Administration Affect the Clearance of Monoclonal Antibodies in Transplant Recipients? Transplantation. 2024 May 1;108(5):e69-e71. doi: 10.1097/TP.0000000000004921. Epub 2024 Jan 26. PMID: 38277265.
10. Shock A, Humphreys D, Nimmerjahn F. Dissecting the mechanism of action of intravenous immunoglobulin in human autoimmune disease: Lessons from therapeutic modalities targeting Fcγ receptors. J Allergy Clin Immunol. 2020 Sep;146(3):492-500. doi: 10.1016/j.jaci.2020.06.036. Epub 2020 Jul 25. PMID: 32721416.
11. REDA 21300 (2021). Internt dokument.
12. Desai AK, Rosenberg AS, Kishnani PS. The potential impact of timing of IVIG administration on the efficacy of rituximab for immune tolerance induction for patients with Pompe disease. Clin Immunol. 2020 Oct;219:108541. doi: 10.1016/j.clim.2020.108541. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32681978.
13. Jordan SC, Kucher K, Bagger M, Hockey HU, Wagner K, Ammerman N, Vo A. Intravenous immunoglobulin significantly reduces exposure of concomitantly administered anti-C5 monoclonal antibody tesidolumab. Am J Transplant. 2020 Sep;20(9):2581-2588. doi: 10.1111/ajt.15922. Epub 2020 May 13. PMID: 32301258.
14. Laws LH, Parker CE, Cherala G, Koguchi Y, Waisman A, Slifka MK, Oberbarnscheidt MH, Obhrai JS, Yeung MY, Riella LV. Inflammation Causes Resistance to Anti-CD20-Mediated B Cell Depletion. Am J Transplant. 2016 Nov;16(11):3139-3149. doi: 10.1111/ajt.13902. Epub 2016 Jul 12. PMID: 27265023; PMCID: PMC5334788.
15. Vande Casteele N, Oyamada J, Shimizu C, Best BM, Capparelli EV, Tremoulet AH, Burns JC. Infliximab Pharmacokinetics are Influenced by Intravenous Immunoglobulin Administration in Patients with Kawasaki Disease. Clin Pharmacokinet. 2018 Dec;57(12):1593-1601. doi: 10.1007/s40262-018-0653-6. PMID: 29623653.
16. Sharma, Trisha et al. Beneficial Effects of Adalimumab Counteracted in Patient with Common Variable Immunodeficiency Disorder (CVID) Receiving IVIG: Case Report. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 139, Issue 2, AB21
17. Alexion. Prescribing information, Ultomiris (ravulizumab-cwvz). Uppdaterad april 2022. Tillgänglig via https://www.accessdata.fda.gov/
18. Alexion. Prescribing information, Veopoz (pozelimab-bbfg). Uppdaterad aug 2023. Tillgänglig via https://www.accessdata.fda.gov/
19. Produktresumé Avastin (bevacizumab). Roche AB. Åtkomst via www.fass.se (citerad 2024-11-13)