Risk för toxicitet vid kombination av sirolimus, metotrexat och kanakinumab

Fråga: Hur påverkas risken för toxicitet vid kombination av sirolimus, metotrexat och kanakinumab?

Sammanfattning: Toxicitetsrisk vid kombination av sirolimus, metotrexat och kanakinumab är svårbedömd då studier om kombinationen saknas. Utifrån läkemedlens verkningsmekanismer och kända biverkningar kan åtminstone ökad risk föreligga för infektioner, njurpåverkan och andra överlappande biverkningar mellan preparaten. För kombination av sirolimus och metotrexat finns studier (vid framförallt Graft-versus-host disease -profylax efter transplantation) som beskriver ökad risk för bland annat venös ocklusiv sjukdom, trombotisk mikroangiopati, cytopenier, njursvikt och hemolytiskt uremiskt syndrom. Observera dock att risken för biverkningar i dessa studier inte är säkert överförbara till den aktuella patienten.

Vid kombinationsbehandling rekommenderas koncentrationsmätning av sirolimus då förhöjda koncentrationer förväntas öka risken för biverkningar. Även metotrexat kan mätas. Dessutom rekommenderas att följa blodstatus, njurfunktion och leverprover samt vara uppmärksam på eventuella biverkningar.

Svar: Metotrexat är en folsyraantagonist, sirolimus är en mTOR-hämmare och kanakinumab är en monoklonal antikropp mot IL 1-beta (1-3).

Inga kända interaktioner mellan preparaten föreligger vid sökning i interaktionsdatabaser (4-6). Observera att frånvaro av interaktionsvarningar inte utesluter att interaktioner kan föreligga, då de aktuella läkemedelskombinationerna kanske inte undersökts och databaserna generellt är mer inriktade på farmakokinetiska än farmakodynamiska interaktioner. Litteratursökning har inte heller identifierat några farmakokinetiska interaktioner och utifrån läkemedlens egenskaper förväntas heller inga sådana. Enligt Janusmed Riskprofil är risken för njurpåverkan något ökad vid samtidig behandling med metotrexat och sirolimus (4).

Biverkningar som är gemensamma för de olika läkemedlen kan finnas en ökad risk för vid kombination av läkemedlen. En viktig potentiell biverkning är ökad infektionsrisk eftersom alla tre läkemedlen kan påverka immunförsvaret. Exempel på övriga överlappande vanliga eller mycket vanliga biverkningar utifrån produktresuméerna (1-3) är:
- Trombocytopeni, anemi och leukopeni
- Artralgi
- Njurfunktionspåverkan
- GI-symtom
- Pneumonit
- Påverkan av leverprover

Eftersom flera biverkningar av sirolimus är koncentrationsberoende och det terapeutiska intervallet är relativt smalt rekommenderas att följa dalkoncentrationer. Även metotrexat kan mätas för att se att effektiv eliminering föreligger. Båda analyserna utförs på Karolinska Universitetslaboratoriet klinisk farmakologi.

Inga relevanta publikationer om samtidig behandling med preparaten hittas vid PubMed-sökning på kanakinumab, sirolimus och metotrexat eller på sirolimus och kanakinumab.

Kombinationen av sirolimus och metotrexat (tillsammans med takrolimus) har använts som profylax mot GVHD (Graft-versus-host disease) efter transplantation. Vid jämförelse av patienter med behandlingsregimer med sirolimus mot dem utan har ökad förekomst av venös ocklusiv sjukdom (VOD) och trombotisk mikroangiopati setts (7, 8). I en GVHD-studie (fas I/II, n=63) med behandling med sirolimus, takrolimus och metotrexat beskrivs utöver VOD och trombotisk mikroangiopati flera andra biverkningar med trolig eller möjlig koppling till sirolimus inklusive benmärgspåverkan, infektioner, njursvikt, pleura- och perikardutgjutning och idiopatisk pneumonit (9). En annan fas I/II-studie (n=41) med samma behandling som ovan bedömde toxicitet av sirolimus som hanterbar. Förekomst av hyperlipidemi och ett fall av hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) (som gick tillbaka vid dosreduktion av sirolimus och takrolimus) bedömdes kunna vara kopplat till sirolimus (10).

I ytterligare två fas II-studier (n=26) med sirolimus tillsammans med metotrexat och takrolimus/ciklosporin för GVHD-profylax avslutades sirolimus hos 42% på grund av biverkningar inklusive cytopenier, HUS eller njursvikt och leverpåverkan. Det noterades en ökad förekomst av komplikationer vilket bedömdes vara koppat till tillägget av sirolimus. Vid nio fall av biverkningar mättes koncentrationen av sirolimus och i tre fall var denna över rekommenderat intervall (11). I en annan studie (n=24) med kombinationen sirolimus, takrolimus och metotrexat gjorde förekomst av njurskada att immunsuppression fick avbrytas hos 10 patienter (12). Observera att njurtoxicitet även är en känd biverkan av takrolimus.

I en studie av patienter med IBD (n=23) som startade sirolimus stod fem patienter sedan tidigare på metotrexat och fortsatte med denna under behandlingen med sirolimus. Förutom mindre gastrointestinala besvär rapporterades inga allvarligare biverkningar (13). I en studie (n=8) av uveit kombinerades behandling med sirolimus och metotrexat hos tre patienter och fungerade väl utan betydande biverkningar. Rapporterade biverkningar var anemi, trombocytopeni, hyperkolesterolemi, artralgi och GI-symtom (14).

Ett problem med ovanstående studier är att det inte säkert går att använda resultaten för att dra slutsatser om den aktuella patientens risk för toxicitet. Detta eftersom det sällan rör sig om enbart kombination av metotrexat och sirolimus (och överhuvudtaget inte kanakinumab) utan ofta även takrolimus och/eller andra läkemedel inklusive cytostatika vilket sannolikt också kan ha påverkat risken för toxicitet. Dessutom kan doserna av metotrexat och sirolimus skilja sig åt från den aktuella patienten och tiden som de samtidiga behandlingarna pågått i studierna kan ha varit relativt kort.

1. SPC. Ilaris (kanakinumab). Novartis. [citerad 2024-11-22].
2. SPC. Ebetrex (metotrexat). Sandoz AS. [citerad 2024-11-22]
3. SPC. Rapamune (sirolimus). Pfizer. [citerad 2024-11-22]
4. Janusmed Interaktioner och Riskprofil. Janusinfo. [citerad 2024-11-22].
5. Lexicomp® Drug Interactions - UpToDate [Internet]. [citerad 2024-11-22]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=responsive_home#di-document.
6. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley's Drug Interactions. [online] London: Pharmaceutical Press http://www.medicinescomplete.com. [citerad 2024-11-22].
7. Cutler C, Stevenson K, Kim HT, Richardson P, Ho VT, Linden E, Revta C, Ebert R, Warren D, Choi S, Koreth J, Armand P, Alyea E, Carter S, Horowitz M, Antin JH, Soiffer R. Sirolimus is associated with veno-occlusive disease of the liver after myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2008 Dec 1;112(12):4425-31.
8. Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, Schultz KR, Bunin N, Carroll WL, Raetz E, Gardner S, Gastier-Foster JM, Howrie D, Goyal RK, Douglas JG, Borowitz M, Barnes Y, Teachey DT, Taylor C, Grupp SA. The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood. 2014 Mar 27;123(13):2017-25.
9. Pulsipher MA, Wall DA, Grimley M, Goyal RK, Boucher KM, Hankins P, Grupp SA, Bunin N. A phase I/II study of the safety and efficacy of the addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate graft versus host disease prophylaxis after allogeneic haematopoietic cell transplantation in paediatric acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Br J Haematol. 2009 Dec;147(5):691-9.
10. Antin JH, Kim HT, Cutler C, Ho VT, Lee SJ, Miklos DB, Hochberg EP, Wu CJ, Alyea EP, Soiffer RJ. Sirolimus, tacrolimus, and low-dose methotrexate for graft-versus-host disease prophylaxis in mismatched related donor or unrelated donor transplantation. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1601-5.
11. Furlong T, Kiem HP, Appelbaum FR, Carpenter PA, Deeg HJ, Doney K, Flowers ME, Mielcarek M, Nash RA, Storb R, Martin PJ. Sirolimus in combination with cyclosporine or tacrolimus plus methotrexate for prevention of graft-versus-host disease following hematopoietic cell transplantation from unrelated donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 May;14(5):531-7.
12. Y. Kim TK, DeVeaux M, Stahl M, Perreault S, Isufi I, Cooper D, Foss F, Shlomchik W, Zelterman D, Zeidan AM, Seropian S. Long-term follow-up of a single institution pilot study of sirolimus, tacrolimus, and short course methotrexate for graft versus host disease prophylaxis in mismatched unrelated donor allogeneic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2019 Jan;98(1):237-240.
13. Mutalib M, Borrelli O, Blackstock S, Kiparissi F, Elawad M, Shah N, Lindley K. The use of sirolimus (rapamycin) in the management of refractory inflammatory bowel disease in children. J Crohns Colitis. 2014 Dec;8(12):1730-4.
14. Phillips BN, Wroblewski KJ. A retrospective review of oral low-dose sirolimus (rapamycin) for the treatment of active uveitis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2010 Dec 7;1(1):29-34.