Frågedatum: 2025-01-21
RELIS database 2025; id.nr. 210, KAROLIC
E-post: [email protected] Tlf: +46 08-585 810 60
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Orsaker till minskad plasmakoncentration av klozapin



Fråga: Vad kan vara anledningen till minskning av plasmakoncentrationen av klozapin? En patient har haft stabil koncentration på samma klozapindos i många år, men under de senaste åren behövdes en dubblering av dosen för att bibehålla samma plasmakoncentration.

Sammanfattning: Koncentration av klozapin kan minska vid induktion av cytokrom P450-enzymet CYP1A2 orsakad av läkemedel eller rökning samt möjligen vid överkonsumtion av rökt/grillad mat eller korsblommiga växter. Även avtagande hämning av CYP1A2 efter utsättning av hämmande läkemedel eller på grund av minskat koffeinintag kan leda till lägre klozapinkoncentration.

Svar: Variationer i klozapinkloncentrationerna hos enskilda patienter är inte ovanliga (1-2). Klozapin metaboliseras huvudsakligen via leverenzymet CYP1A2, med bidrag av CYP3A4 och i viss utsträckning även via CYP2C19 och CYP2D6, till huvudmetaboliten N-desmetylklozapin (3-4) som har viss farmakologisk aktivitet (4-5)

Samtidig administrering av läkemedel som inducerar cytokrom P450-enzymerna, och framför allt CYP1A2, kan reducera plasmanivåerna av klozapin. Lägre kvot modersubstans/metabolit (klozapin/N-desmetylklozapin) kan indikera att induktion av CYP1A2 föreligger (5-6).

Rökning inducerar CYP1A2 via polycykliska aromatiska kolväten i röken och kan minska klozapinexponeringen med ca 30 % (7). Rökare uppvisar 2-3 gånger lägre koncentrationer klozapin jämfört med icke-rökare (8). Rökning av 7-12 cigaretter/dygn kan vara tillräcklig för maximal induktion av klozapinmetabolismen (7).
Passiv rökning genom exponering till 3-4 cigarettpakett/dygn har i en fall-rapport antagits att leda till induktion av klozapinmetabolismen (9). Antagandet stödjs av resultaten i en liten studie där en grupp passiva rökare hade 51% ökad clearance av CYP1A2-metabolit teofyllin jämfört oexponerad kontrollgrupp (10).

Absorptionsgraden av klozapin påverkas inte av föda (4), dock har det föreslagits att regelbunden konsumtion av rökt och grillad mat (11) eller vissa växter (12) ökar CYP1A2 aktivitet. I en systematisk översikt och meta-analys av 23 interventionsstudier drogs slutsatsen att regelbunden överdriven konsumtion av korsblommiga växter (lat. Cruciferae, så som broccoli, brysselgroddar, kål, blomkål, rädisa, vattenkrasse) ökade aktiviteten av CYP1A2 med 20–40% och påverkade exponeringen för läkemedel som är CYP1A2-substrat (12). Det saknas dock data om att konsumtion av korsblommiga växter eller rökt mat påverkar exponeringen för just klozapin.

Utsättning av CYP1A2-hämmande läkemedel leder till avtagande hämning av enzymet och till sjunkande koncentrationer av CYP1A2-substrat. Flera fallrapporter beskriver att hos patienter som behandlades samtidigt med klozapin och hormonella preventivmedel med CYP1A2-hämmare etinylestradiol, ledde utsättning av preventivmedlet till halvering av klozapinkoncentrationen (8). I ett fall fick klozapindosen höjas trefaldigt efter utsättning av preventivmedlet, för att bibehålla samma plasmakoncentration av klozapin (8).
Då koffein är en hämmare av CYP1A2, sjunker plasmakoncentration av klozapin på grund av reducerad kaffekonsumption eller koffeinintag via andra källor, till exempel upp till 50% efter 5 koffeinfria dagar (4,8). Relevant intag av koffein i kunskapsstödet (8) är >150 mg/dygn, vilket sannolikt inte är ovanligt högt med tanke på att 100 mL bryggkaffe eller espresso innehåller cirka 45 respektive 134 mg koffein (13).

Referenser:
  1. Molden E. Therapeutic drug monitoring of clozapine in adults with schizophrenia: a review of challenges and strategies. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Oct;17(10):1211-1221. PMID: 34461790.
  2. Jönsson AK, Spigset O, Reis M. A Compilation of Serum Concentrations of 12 Antipsychotic Drugs in a Therapeutic Drug Monitoring Setting. Ther Drug Monit. 2019 Jun;41(3):348-356. PMID: 31025986.
  3. Albitar O, Harun SN, Zainal H, Ibrahim B, Sheikh Ghadzi SM. Population Pharmacokinetics of Clozapine: A Systematic Review. Biomed Res Int. 2020 Jan 7;2020:9872936. PMID: 31998804.
  4. Produktresumé (SPC) Clozapine Sandoz, fass.se (accessed 2024-07-08)
  5. Flanagan et al. Therapeutic monitoring of plasma clozapine and N-desmethylclozapine (norclozapine): practical considerations. BJPsych Advances , Vol. 29 , Special Issue 2: Biological Psychiatry (2023) pp. 92–10 (Cambridge University Press)
  6. Schoretsanitis G, et al. A comprehensive review of the clinical utility of and a combined analysis of the clozapine/norclozapine ratio in therapeutic drug monitoring for adult patients. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Jul;12(7):603-621. PMID: 31075044.
  7. Wagner E, McMahon L, Falkai P, Hasan A, Siskind D. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels - a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020 Dec;142(6):456-466. PMID: 32869278.
  8. Janusmed interaktioner, www.janusinfo.se, 2024-07-08.
  9. Grubisha M, Wilson J, Gopalan P, Azzam P. Suspected Secondhand Smoke and Clozapine Toxicity. Psychosomatics. 2015 Nov-Dec;56(6):707-9. PMID: 26674484.
  10. Matsunga SK et al. Effects of passive smoking on theophylline clearance. Clin Pharmacol Ther. 1989 Oct;46(4):399-407. PMID: 2791443.
  11. Anumu George J, Adehin A, Bolaji OO. Evaluation of the impact of CYP1A2 induction by charbroiled meal on metabolic phenotype. Clin Nutr ESPEN. 2018 Oct;27:96-99. PMID: 30144900.
  12. Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The Effects of Cruciferous Vegetable-Enriched Diets on Drug Metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis of Dietary Intervention Trials in Humans. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):212-227. PMID: 32086800.
  13. www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/oonskade-amnen/vaxtgifter/koffein2