Klåda och kliande noduli av tenofovirdisoproxil, emtricitabin och dolutegravir

Fråga: Hudreaktioner av tenofovirdisoproxil, emtricitabin och dolutegravir, hur vanligt är klåda, hur vanligt är kliande noduli? Går det i regress? Kan antiretrovirala läkemedels (ART) behandling fortgå?

Sammanfattning: Samtliga antiretrovirala HIV-läkemedel kan orsaka hudutslag och klåda; baserat på informationen i detta svar tycks emtricitabin orsaka mer hudsymtom än tenofovirdisoproxil och dolutegravir. Dessutom kan hudsjukdomar uppstå på grund av HIV-infektionen i sig. Opportunistiska infektioner kan imitera olika hudsjukdomar. Om andra orsaker är uteslutna och det bedöms vara en läkemedelsorsakad hudreaktion, som inte orsakar patienten mer än lindriga till högst måttliga besvär, tycks behandling med antiretrovirala medel kunna fortsätta och symtomatisk behandling sättas in (antihistamin, kortikosteroider). Detta förutsatt att reaktionen inte påverkar kroppen systemiskt och att symtomen inte försämras med tiden. Makulopapulösa exantem kan gå i regress trots fortsatt behandling. Prurigo nodularis och ”pruritic papular eruption” är vanligen associerade med HIV snarare än behandlingen och kan förbättras av antiretroviral terapi. Vi rekommenderar att en biverkningsrapport skickas till Läkemedelsverket.

Svar: Tenofovirdisoproxil, emtricitabin och dolutegravir:
Truvada består av tenofovirdisoproxil och emtricitabin, som båda är ”nucleoside reverse transcriptase inhibitors” (NRTI) (1). Tivicay (dolutegravir) är en integrashämmare (2).

I produktresumén för Truvada listas hudutslag som mycket vanlig biverkning för tenofovirdisoproxil (= 1/10) och för emtricitabin listas hudutslag (vesikulobullösa, pustulösa, makulopapulösa och icke-specificerade), pruritus, urtikaria, missfärgning av huden (ökad pigmentering) som vanliga biverkningar (= 1/100, <1/10) (1). För dolutegravir listas utslag och klåda som vanliga biverkningar (2).

Litteratursökning för respektive preparat:
Tenofovirdisoproxil
Hudutslag, inkluderande klåda, makulopapulöst exantem, urtikaria och pustulöst hudutslag rapporterades hos 4–7% av patienterna som behandlades med tenofovirdisoproxil (3¬4). Dessa var vanligen övergående (3).

Emtricitabin
I kliniska studier inför godkännande av emtricitabin sågs hudutslag som en av de vanligaste biverkningarna, hos 17–30% av patienterna. Utslagen inkluderade klåda, makulopapulöst exantem, urtikaria, vesikobullöst samt pustulöst hudutslag. Hudreaktionerna bedömdes som milda till måttliga och bara 1% av patienterna avbröt behandlingen på grund av utslagen (4). De flesta utslagen rapporterades vara övergående, trots fortsatt behandling (3).

Dolutegravir
Integrashämmare som dolutegravir orsakar sällan hudbiverkningar enligt en översiktsartikel (5), vilket också ses i kliniska studier; hos färre än 2% uppstod klåda. Hudutslag, moderata till allvarliga, inkluderande generaliserat utslag, makulärt/makulopapulöst exantem och klåda, uppstod hos 0% av patienterna som behandlades med dolutegravir i kombination med två NRTI. Moderata till allvarliga hudutslag sågs hos färre än 1% vid behandling med dolutegravir och abacavir/lamivudin, jämfört med 6% hos patienter med efavirenz/emtricitabin/tenofovir (6).

WHO:s biverkningsdatabas:
I WHO:s biverkningsdatabas, dit både vårdpersonal och patienter kan rapportera, var ”rash” och ”pruritus” de vanligaste biverkningarna för samtliga läkemedel. Tenofovirdisoproxil hade sammanlagt 33 946 rapporter, varav 2 531 gällde hudsymtom. Intressanta symtom för det aktuella fallet listas i fallande ordning: rash (918), pruritus (686), rash maculo-papular (150), rash pruritic (56), drug eruption (19). Emtricitabine hade sammanlagt 2 627 rapporter, 254 för hudsymtom. I fallande ordning: rash (73), pruritus (38), rash maculo-papular (22), urticaria (14), rash pruritic (3), drug eruption (2). Slutligen hade dolutegravir sammanlagt 6 491 rapporter, 727 gällde hudsymtom: rash (254), pruritus (152), rash pruritic (48), rash maculo-papular (25), urticaria (26), drug eruption (14), prurigo (2). Notera att inte alla rapporter är bedömda avseende orsakssamband (7).

Hudsymtom hos patienter med HIV:
Bakgrund
Nästan alla patienter med HIV drabbas någon gång av hudsymtom, antingen läkemedelsorsakade eller på grund av immunbrist (8). Klåda är vanligare hos individer med afrikansk härkomst (9). HIV-positiva löper även större risk att drabbas av läkemedelsorsakade hudreaktioner, hudbiverkningar (ACDR – adverse cutaneous drug reaction), vilket föreslagits bero på immundysfunktion (3). Hudbiverkningar är bland de vanligaste biverkningarna för antiretrovirala läkemedel (ART) (3). Hudsymtom vid HIV-infektion kan se annorlunda ut än hos HIV-negativa och flera hudsjukdomar kan förekomma samtidigt, vilket försvårar diagnostiken. Opportunistiska infektion kan uppstå och imitera olika hudsjukdomar (10).

Hudbiverkningar kan uppstå med samtliga ART och de varierar från lindriga utslag till livshotande hudreaktioner, som Steven-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsöverkänslighetssyndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Läkemedelsreaktionerna kan vara svåra att diagnosticera och handlägga på grund av polyfarmaci. Vid de allvarliga hudreaktionerna behöver orsakande substans omedelbart sättas ut, medan det är önskvärt att fortsätta med ART vid mildare reaktioner (8).

Exempel på hudsymtom som kan uppstå vid HIV:
- Makulopapulöst exantem (även kallad morbilliform exanthematous eruptions) är den vanligaste hudreaktionen vid HIV-behandling (4) och står för 95% av alla hudbiverkningar (11). Den drabbar ca 10% av patienterna som behandlas med ART (5). Det är vanligen en benign process med spridda exantem och klåda, mestadels på bål och extremiteter. Den brukar inte involvera ansikte, handflator eller fotsulor (12). Utslagen uppstår vanligen ett par dagar upp till några veckor efter insatt behandling. Vid makulopapulöst exantem som inte är livshotande och inte engagerar slemhinnor, orsakar blåsor eller påverkar levern, behöver inte behandlingen sättas ut och reaktionen går vanligen över ändå. Symtomatisk behandling såsom antihistamin och kortikosteroider kan lindra klådan (5, 11-13). Vid utsättning av orsakande substans ses en tillbakagång av exantemet på cirka två veckor (4, 12).

- Pruritic papular eruption (PPE) är en av de vanligaste orsakerna till klåda hos patienter med HIV-infektion, 18–46% drabbas någon gång under sin sjukdom. PPE är en markör för avancerad HIV, och är tre gånger vanligare när CD4-nivån är <200 x 10^9/L (13¬14). PPE uppträder som multipla papler, symmetriskt på bål och sträckytor på extremiteterna. Den besparar vanligen handflator och fotsulor. Paplerna är kroniska och i samband med patientens kliande utvecklas inflammation, hyperpigmentering och ärrbildning. Med tiden kan inflammationen orsaka att paplerna omvandlas till noduli och då likna prurigo nodularis. Genesen till PPE är okänd och det finns ingen konsensus för behandling. PPE svarar inte på antihistaminer, men kan förbättras med ART (13¬14).

- Prurigo nodularis (PN) är också en hudmanifestation associerad med HIV, där intensiteten av besvären ökar ju lägre nivån av CD4-celler ligger. PN är en kronisk sjukdom med svår klåda. Kliniskt ses många, ofta symmetriskt distribuerade hyperkeratotiska och erosiva papler och noduli. PN utvecklas hos patienter med klåda och ett konstant kliande kan därmed leda till utvecklande av en ”ond klådcirkel” (15). Vid PN behöver den underliggande sjukdomen som orsakar klåda och triggar kliandet behandlas. Intensiteten på klåda vid PN är ansedd vara den högsta bland olika sorters kronisk klåda och försämrar livskvaliteten på grund av bland annat sömnsvårigheter. PN kan förbättras, liksom PPE, med ART (15).

1. SPC Truvada (emtricitabine/tenofovirdisoproxil). Gilead (cited 2021-07-12).
2. SPC Tivicay (dolutegravir). GlaxoSmithKline (cited 2021-07-12).
3. Introcaso CE et al. Cutaneous toxicities of antiviral therapy for HIV. Part I. Lipodystrophy syndrome, nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and protease inhibitors. J Am Acad Dermatol 2010;63:549-561. PMID: 20846563.
4. Borras-Blasco J et al. Adverse cutaneous reactions associated with the newest antiretroviral drugs in patients with human immunodeficiency virus infection. J Antimicrob Chemother. 2008 Nov;62(5):879-88. PMID: 18653488.
5. Troya J et al. Safety and tolerability: current challenges to antiretroviral therapy for the long-term management of HIV infection. AIDS Rev. 2016;18:127-137. PMID: 27651173
6. Dolutegravir. In: DRUGDEX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA (cited 2021-07-13).
7. Vigiaccess tenofovir/emtricitabine/dolutegravir. (cited 2021-07-13). Via vigiaccess.org.
8. Adiningtyas V et al. Cutaneous adverse drug reaction in human immunodeficiency virus patient associated with antiviral therapy: a retrospective study. Dermatology reports 2019;11(s1):8059.
9. Ingrasci, G et al. Chronic itch in African Americans: an unmet need. Arch Dermatol Res. 2021 Jun Epub ahead of print. PMID: 34129098.
10. Karadag AS et al. Cutaneous manifestations associated with HIV infections: a great imitator. Clin Dermatol. 2020 Mar-Apr;38(2):160-175. PMID: 32513397.
11. Hoosen K et al. An update on adverse cutaneous drug reactions in HIV/AIDS. Dermatopathology 2019;6:111-125. PMID: 31700852.
12. Fernandez-Montero JV et al. Antiretroviral drug-related toxicities – clinical spectrum, prevention, and management. Expert Opin. Drug Saf. (2013) 12(5):697-707. PMID: 23730950.
13. Khambaty MM et al. Dermatology of the patient with HIV. Emerg Med Clin North Am. 2010 May;28(2):355-68. PMID: 20413018.
14. DermNet NZ. Pruritic papular eruption of HIV – codes and concepts. (cited 2021-07-14). Via https://dermnetnz.org.
15. Zeidler C et al. Chronic Prurigo of Nodular Type: A Review. Acta Derm Venereol. 2018 Feb 7;98(2):173-179. PMID: 29135018.