Interaktioner mellan hiv-läkemedel och kalciumsubstitution

Fråga: Hur bör man se på och hantera interaktionen mellan kalcium och raltegravir samt dolutegravir?<br><br>Patient med hiv som behandlas med darunavir/kobicistat (Rezolsta) och raltegravir (Isentress) 400 mg två gånger/dygn. Insättning av kalciumkarbonat/kolekalciferol (Kalcipos-D-forte) planeras vilket interagerar med raltegravir. Frågeställare överväger byte från raltegravir till dolutegravir eller separering i tid av raltegravir och Kalcipos-D-forte (t.ex. genom att gå över till endosförfarande av raltegravir)<br>

Sammanfattning: För både raltegravir och dolutegravir finns risk för minskade koncentrationer och potentiellt försämrad effekt vid samtidig behandling med kalcium. För dolutegravir ter sig dock intag två timmar före eller sex timmar efter kalcium vara tillräckligt för att undvika interaktion. För raltegravir är det osäkert om tidsseparation är tillräckligt, även om intag av kalcium sex timmar före/efter raltegravir verkar kunna minska risken för betydelsefull interaktion. Endosförfarande av raltegravir kan, jämfört med tvådosförfarande, innebära en ökad risk för betydande koncentrationspåverkan från kalcium och avråds från i flera källor.

Vid samtidig behandling med kalcium rekommenderas också koncentrationsmätning av raltegravir/dolutegravir för att värdera interaktionens effekt. Även observans på tecken på bristande antiretroviral effekt via t.ex. tätare kontroll av sjukdomsmarkörer rekommenderas.

Svar: Samtidig administrering av raltegravir och divalenta katjoner (t.ex. kalcium) kan orsaka försämrad absorption av raltegravir genom kelatbildning, och därav minskade koncentrationer (1). I en fallrapport beskrivs en patient med raltegravirinnehållande regim som fick behandlingssvikt efter att ha behandlat med samtidig kalciumkarbonat och D-vitamin (1000 mg kalciumkarbonat x 3) (2). Det saknas i övrigt studier av raltegravir med samtidig kalciumsubstitution (2), endast antacida som innehåller kalcium har studerats.<br><br>Enligt raltegravirs produktresumé sågs en minskning av exponering (AUC) och dalvärde av raltegravir (400 mg x 2) med 55% respektive 32% när det gavs samtidigt med antacida innehållande kalciumkarbonat. Det anges inte hur separation i tid av kalciuminnehållande antacida påverkade raltegravir vid tvådosförfarande (och litteratursökning har inte hittat studier om detta). För antacida med magnesium/aluminium sågs dock fortsatt påverkan av AUC och dalvärde (minskning med ca 10% respektive 50%) trots intag 6 timmar före eller efter raltegravir (1). Att absorptionen av raltegravir verkar påverkas även om att intaget av divalenta katjoner sker en betydande tid efter intag raltegravir är något förvånande, med tanke på att koncentrationen av raltegravir når maximum redan inom tre timmar efter given dos (1). <br><br>I en studie med hiv-patienter som fick raltegravir 1200 mg x 1 med eller utan antacida med kalciumkarbonat sågs en minskning av AUC och dalvärde med 72% respektive 48% när båda preparaten gavs samtidigt. När kalciumkarbonat gavs 12 timmar efter raltegravir sågs ingen säker AUC-påverkan men 57% lägre dalvärden (3). Det noteras att dalvärdena var relativt låga och den numerära skillnaden i dalvärden förhållandevis liten vilket gör att skillnaden inte säkert är kliniskt relevant. Författarna konstaterade dock att samtidig användning av raltegravir i endos och antacida med tvåvärda katjoner inte rekommenderas (3), och även raltegravirs produktresumé avråder från kombinationen (1). Två interaktionsdatabaser framhåller dessutom att raltegravir i tvådos, istället för en dos, bör användas baserat på ovanstående studie (2, 4). <br><br>I Janusmed interaktioner är raltegravir-kalcium bedömd som en D-interaktion, vilket innebär att kombination bör undvikas. Om kombinationen ändå används bör läkemedlens intag separeras med minst sex timmar (5). Raltegravirs produktresumé bedömer att den sänkning av raltegravirkoncentration som samtidig administrering av antacida innehållande kalciumkarbonat medför inte är kliniskt betydelsefull eller kräver dosjustering (1). Detta avser dock inte substitutionsbehandling med kalcium vid t.ex. osteoporos då högre doser används vilket kan innebära större interaktionspotential. Vi kan inte utesluta att upptaget av raltegravir påverkas i betydande grad även om intagen separeras maximalt, särskilt då patienten ibland kan råka inta Kalcipos-D-forte tätare inpå raltegravir än rekommenderat. <br><br>Även dolutegravir interagerar med kalcium via samma mekanism som raltegravir. Samtliga konsulterade interaktionsdatabaser (2, 4-6) hänvisar till en cross over-studie (7) där dalkoncentration och AUC av dolutegravir minskade med cirka 40% vid samtidigt intag av kalciumkarbonat-substitution vid fasta. När kalciumkarbonat gavs två timmar efter dolutegravir eller samtidigt med föda sågs dock ingen betydande påverkan av AUC eller dalkoncentrationer (7). Utifrån detta bedöms samtidig behandling kunna användas om dolutegravir tas minst två timmar före intag av kalcium (2, 4-6, 8), sex timmar efter (2, 5, 6, 8) eller om båda läkemedel intas tillsammans med föda (4, 6). <br><br>För att få en uppfattning om en interaktions eventuella påverkan av exponering vore det bästa att mäta koncentrationen av raltegravir/dolutegravir före insättning samt under samtidig behandling. Även tätare uppföljning av sjukdomsmarkörer rekommenderas för att tidigt kunna upptäcka tecken på bristande antiretroviral effekt.

1. Produktresumé (SPC). ISENTRESS (raltegravir). MSD. citerad 2025-05-12 . Tillgänglig vid: <https://www.fass.se/>.
2. Liverpool HIV Drug Interactions. University of Liverpool. citerad 2025-05-12. Tillgänglig vid: <https://www.hiv-druginteractions.org/checker>.
3. Krishna R, East L, Larson P, Valiathan C, Butterfield K, Teng Y, Hernandez-Illas M. Effect of metal-cation antacids on the pharmacokinetics of 1200 mg raltegravir. J Pharm Pharmacol. 2016 Nov;68(11):1359-1365. doi: 10.1111/jphp.12632. Epub 2016 Sep 27. PMID: 27671833.
4. Lexicomp® Drug Interactions - UpToDate Internet. citerad 2025-05-12. Tillgänglig vid: <https://www.uptodate.com/drug-interactions/>
5. Janusinfo. Janusmed interaktioner. Region Stockholm. citerad 2025-05-12. Tillgänglig vid: <https://janusmed.se/interaktioner>.
6. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley's Drug Interactions. online London: Pharmaceutical Press http://www.medicinescomplete.com. citerad 2025-05-12.
7. Song I, Borland J, Arya N, Wynne B, Piscitelli S. Pharmacokinetics of dolutegravir when administered with mineral supplements in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2015 May;55(5):490-6. doi: 10.1002/jcph.439. Epub 2014 Dec 30. PMID: 25449994
8. Produktresumé (SPC). Tivicay (dolutegravir). GlaxoSmithKline. citerad 2025-05-12. Tillgänglig vid: <https://www.fass.se/>.