Alfuzosin ordinerat varannan dag

Fråga: Har alfuzosin effekt när det ges varannan dag? Enligt produktresumén ska läkemedlet ordineras varje dag, och frågeställaren undrar om nuvarande doseringen kan förväntas ha effekt på patientens besvär. I annat fall överväges utsättning då patienten har ökad fallrisk.

Sammanfattning: Alfuzosin 10 mg i depotberedning har visats ge terapeutisk effekt under åtminstone 24 timmar. Då det saknas ett etablerat terapeutiskt intervall för alfuzosin är det dock svårt att utifrån läkemedlets farmakokinetik förutsäga hur stor effekt som kan förväntas kvarstå andra dygnet vid varannandagsdosering. Att dosera alfuzosin varannan dag har endast studerats i två mindre studier. I dessa sågs ingen skillnad i vare sig effekt eller biverkningar jämfört med daglig dosering, men antalet inkluderade patienter var få. Ställning till fortsatt medicinering får precis som vid daglig dosering därför göras utifrån en risk/nytta-värdering. Vi föreslår konsultation med urolog vid osäkerhet kring vidare hantering.

Svar: Alfuzosin hämmar fortledningen av sympatomimetiska nervimpulser till glattmuskulatur i urinvägarna genom att blockera postsynaptiska alfa-1-receptorer (1). Då tonus i de nedre urinvägarna minskar ses en förbättring av både irritativa och obstruktiva LUTS (lower urinary tract)-besvär. Det maximala urinflödet ökar, förekomst av resurin minskar och en ökad fyllnadsvolym av blåsan tillåts innan tvingande urinträngningar uppstår.

Alfa-1-receptorer förekommer i tre subtyper med olika fördelning i olika vävnader – subtyp 1A och 1D reglerar glattmuskulaturen i nedre urinvägarna, emedan subtyp 1B medierar kontraktion av glattmuskulaturen i kärlväggarna (2). In vivo uppvisar alfuzosin en specificitet för alfareceptorer i nedre urinvägarna – vilket bedöms bero av läkemedlets farmakokinetiska egenskaper, snarare än en farmakodynamisk selektivitet för 1A och 1D-receptorer (3). Alfuzosin är därmed mindre vasoaktiv än övriga icke-selektiva alfa-1-receptorblockare, och uppvisar en mindre uttalad blodtryckssänkande effekt (4).

Enligt läkemedlets produktresumé är risken för biverkningar i form av postural hypotension och synkope störst vid nyinsättning och återinsättning av preparatet (1). Äldre patienter och patienter med andra riskfaktorer för ortostatism uppvisar ökad känslighet (1, 5). Om, och i vilken utsträckning, alfuzosin medför en ökad risk för ortostatism skiljer sig mellan olika studier. I en polad analys av tre fas 3-studier för läkemedlet sågs en ökad frekvens av yrsel hos behandlingsgruppen jämfört med placebo (5.3% respektive 2.9%), denna var likartad mellan äldre och yngre individer. Ingen signifikant skillnad kunde dock ses i objektiva parametrar så som blodtryck eller ortostatisk hypotension (6). Likartat sågs ökad risk för yrsel, men inte för hypotension eller syncope, i en metaanalys av fyra randomiserade studier i vilka behandling med alfuzosin hade jämfördes med placebo (7). När risken för hypotension med uroselektiva alfa-1-receptorblockare undersöktes specifikt hos en liten grupp äldre patienter (medianålder 75 år) var prevalensen av ortostatisk hypotension jämförbar med bakgrundspopulationen. En ökad risk sågs dock hos patienter med hög komorbiditet och polyfarmaci (8). En annan studie rapporterar ökad fallrisk hos äldre patienter som behandlas med alfuzosin (9).

Alfuzosin förekommer både i snabbverkande form samt som depotpreparat. Allmänt rekommenderas användning av alfuzosin i depotform - med denna kan en fullgod terapeutisk effekt ses upp till åtminstone 24 timmar efter intag (3). Efter administrering av alfuzosin i depotform ses en platå i plasmakoncentration mellan ungefär 3–14 timmar efter given dos. Därefter sjunker plasmakoncentrationen successivt med en halveringstid om ca 5–9 timmar hos medelålders män, och med en något längre sådan hos äldre (1, 3, 5). Läkemedlet metaboliseras till inaktiva metaboliter och utsöndras slutligen via gallan och njurarna (1). Förutsatt att den kliniska effekten är proportionell mot plasmakoncentrationen, torde dessa farmakokinetiska egenskaper ge en gradvis minskad, men inte nödvändigtvis utebliven, klinisk effekt andra dygnet vid dosering varannan dag. Då angivet terapeutiskt intervall för läkemedlet saknas, går det dock inte att uttala sig om den kvarvarande plasmakoncentrationen är tillräcklig för god symptomlindring. Å andra sidan kan man resonera kring att även en intermittent fullgod blåstömning bör minska risken för successiv ansamling av residualurin över tid.

Data om varannandagsdosering av alfuzosin är sparsamma. Vi finner två mindre studier där den kliniska effekten av intermittent dosering med alfuzosin har undersökts (10, 11). Det totala antalet inkluderade patienter i båda dessa studier var få och att endast patienter som tidigare hade uppvisat kliniskt gott svar på behandlingen inkluderades. Båda studierna var "open label" och saknade placebogrupp.

I en randomiserad open-label studie från 1998 utvärderades säkerheten och effekten av instant-releaseformen av alfuzosin i olika doseringar (10). 79 patienter som hade uppnått ett terapeutiskt tillfredställande svar med 2.5 mg alfuzosin 3 gånger per dag (7.5 mg/dag) randomiserades till fortsatt daglig dosering, varannan dags-dosering med 7.5 mg alternativt till att avsluta behandlingen. Liknande effekt på LUTS-besvär, så väl biverkningsfrekvens, sågs mellan de två förstnämnda doseringsgrupperna efter tre månaders behandlingstid. Utsättande av behandling ledde till återkomst av LUTS-besvär.

En studie från 2005 jämförde behandling med depotberedningen av alfuzosin 10 mg per dag med dosering varannan dag (11). Dessvärre har vi endast tillgång till artikelns abstract. 137 patienter som hade uppnått gott kliniskt svar på 10 mg alfuzosin per dag randomiserades till att fortsätta med daglig dosering, till alfuzosin 10 mg varannan dag eller till att avsluta behandlingen. Efter 3 månader jämfördes utfallen mellan grupperna. Ingen skillnad sågs mellan de två doseringarna vad gäller effekt eller biverkningar.

Även om studierna pekar på att varannandagsdosering skulle kunna vara en effektiv behandlingsstrategi är evidensgraden således relativt låg. Det är dock möjligt att det finns en större klinisk erfarenhet hos urologer kring detta.

1. SPC Alfuzosin Orion (alfuzosin). Orion pharma. (cited 2022-10-21)
2. Fine SR, Ginsberg P. Alpha-adrenergic receptor antagonists in older patients with benign prostatic hyperplasia: issues and potential complications. J Am Osteopath Assoc. 2008 Jul;108(7):333-7. PMID: 18648026.
3. Elhilali MM. Alfuzosin: an alpha1-receptor blocker for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Pharmacother. 2006 Apr;7(5):583-96. doi: 10.1517/14656566.7.5.583. PMID: 16553574.
4. Nickel JC, Sander S, Moon TD. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2008 Oct;62(10):1547-59. PMID: 18822025; PMCID: PMC2658011.
5. Product monograph Sandoz Alfuzosin (alfuzosin hydrochloride). Sandoz Canada Inc. Dated September 12, 2014.
6. Kuritzky L, Rosenberg MT, Sadovsky R. Efficacy and safety of alfuzosin 10 mg once daily in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2006 Mar;60(3):351-8. PMID: 16494652.
7. MacDonald R, Wilt TJ. Alfuzosin for treatment of lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic hyperplasia: a systematic review of efficacy and adverse effects. Urology. 2005 Oct;66(4):780-8. PMID: 16230138.
8. Spies PE, Beune TNN, Heesakkers J, van Munster BC, Claassen JAHR. Orthostatic blood pressure recovery in older males using alpha-blockers for lower urinary tract symptoms, an explorative study in a urology outpatient clinic. J Clin Pharm Ther. 2022 Oct;47(10):1698-1703. Epub 2022 Jul 1. PMID: 35777069.
9. Welk B, McArthur E, Fraser LA, Hayward J, Dixon S, Hwang YJ, Ordon M. The risk of fall and fracture with the initiation of a prostate-selective α antagonist: a population based cohort study. BMJ. 2015 Oct 26;351:h5398. PMID: 26502947; PMCID: PMC4620650.
10. Kaplan SA, Reis RB, Cologna A, Suaid HJ, Martins AC, Kohn IJ, Te AE. Intermittent alpha-blocker therapy in the treatment of men with lower urinary tract symptoms. Urology. 1998 Jul;52(1):12-6. PMID: 9671862.
11. Jeong HJ, Lee DH. The Efficacy of Every Other Day Alpha-blocker Therapy in Men with Benign Prostatic Hyperplasia. Korean Journal of Urology. 2005. Volume 46 Issue 4.