Har skillnaden i hjälpämnen mellan diazepam inj lösning och Stesolid Novum någon betydelse?

Fråga: Har skillnaden i hjälpämnen mellan diazepam inj lösning och Stesolid Novum någon betydelse? Vi har fått ett licensalternativ till Stesolid inj som är en genomskinlig lösning istället för den mjölkvita emulsion som Stesolid Novum 5mg/ml är.

Sammanfattning: Där är skillnad på beredningsformerna av diazepam för intravenös administrering. Stesolid Novum injektionsvätska är en fettemulsion medan de produkter som för närvarande finns tillgängliga på licens, alla är lösningar. Emulsionen och lösningen skiljer sig åt när det gäller spädning. Tillverkarna av olika diazepamlösningar för intravenös administrering förespråkar att produkten inte spädes i normalfallet. Om det är nödvändigt att späda ska instruktionerna i SPC:n för den specifika produkten följas. Diazepam absorberas snabbt i PVC. Diazepam lösning kan orsaka lokala reaktioner. Risken för lokala reaktioner kan minskas genom att ge en långsam injektion med till ex. 0,5-1,0 ml per minut i en stor ven i armvecket.

Svar: Stesolid Novum innehåller diazepam i en emulsion för intravenös administrering (1). Alla de olika licensalternativen är lösningar. Det är viktigt att vara uppmärksam på skillnaden mellan emulsionen och lösningen eftersom dessa beredningsformer skiljer sig åt avseende anvisningar vid spädning (2, 3) och hållbarhet.

Diazepam har låg löslighet i vatten (4,5). För att lösa diazepam i vatten måste olika hjälpämnen användas som t ex etanol, bensylalkohol och propylenglykol. Hur mycket av de olika hjälpämnena som finns i produkterna från de olika tillverkare är inte alltid deklarerat i SPC:n. Olika lösningar innehållande diazepam skiljer sig åt avseende koncentration och sammansättning av löslighetsfrämjande hjälpämnen. För vissa lösningar anges information om spädning i SPC:n och dessa instruktioner måste följas för att undvika utfällning. Man kan inte extrapolera spädningsinformation från en produkt till en annan. Om det saknas information rörande spädning skall produkten inte spädas. Det finns många exempel på att diazepam har fällt ur beroende på produkt och koncentration (5,6). Den information som anges i en specifik produkts SPC är granskad och godkänd av läkemedelsmyndigheterna och det måste finnas dokumentation från tillverkaren som underlag för informationen i SPC:n. Om tillverkaren i SPC:n för sin produkt har angivet hur just den produkten kan spädas måsta man följa instruktionen i SPC:n för att undvika att diazepam fäller ut.

Om diazepam fäller ut eller lösningen blir oklar får inte beredningen användas.

Diazepam intravenösa lösningar kan orsaka lokala reaktioner. Lösningen innehåller propylenglykol som bidrar till injektionssmärta och ökat risk för thromboflebit och venöstrombos (8, 9,10). I SPC:n anges att frekvensen av thromboflebit och venös trombos är okänd (9). Emulsionen innehåller ingen propylenglykol. Om diazepam intravenös lösning används rekommenderas injektion i en stor ven i armvecket (9,12) och långsam injektion med 0,5-1,0 ml per minut för att förebygga extravasation och vävnadsskada (6,9,10,11).

De lagrings- och användningstider som anges av tillverkarna ska följas. Om tillverkaren inte anger information kring detta i produktens SPC, gäller de lagrings- och användningstiderna som är beskrivet i Svensk Läkemedelsstandard 2020.2 Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel (7).

DIAZEPAM INJECTION BP 5 mg/ml

Innehåller följande hjälpämnen (9): Etanol, propylenglykol, natriumhydroxid och sterilt vatten.

SPC:n anger följande kring blandbarhet och spädning (9):

Diazepam-injektion BP bör inte blandas med andra läkemedel eller intravenösa vätskor. Diazepam injektionslösning BP ska normalt inte spädas med undantag vid de tillfällen där diazepam administreras långsamt i samband med stora intravenösa infusioner av isoton natriumkloridlösning eller glukoslösning. Inte mer än 40 mg diazepam får tillsättas till 500 ml infusionslösning. Blandningen beredes omedelbart innan användning och måste användas inom 6 timmar.

DIAZEPAM CF 5 mg/ml

Innehåller följande hjälpämnen (10): Propylenglykol, etanol (0,25 ml per ml injektionslösning), bensylalkohol (31 mg/ml injektionslösning), edetat dinatrium, saltsyra, natriumhydroxid och sterilt vatten.

SPC:n anger följande kring blandbarhet och spädning (10):

Diazepam lösning CF får ej blandas med andra läkemedel. Det är tillåtet att bereda en infusionsblandning genom att injicera 2 ml diazepamlösning CF 5mg/ml i en av följande vattenbaserade infusionslösningar:

-125 ml natriumklorid 0,9%

-125 ml glukoslösning (5% eller 10 %)

-125 ml natriumklorid 0,45%+ glukos 2,5%

-125 ml Ringers lösning

-125 ml Hartmann-lösning.

Infusionen beredes omedelbart innan administrering.

DIAZEPAM-ratiopharm® 10 mg/2 ml INJEKTIONSLÖSUNG

Innehåller följande hjälpämnen (11): Bensylalkohol (30mg/2ml), etanol (13,12 Vol-%), bensoesyra, natriumbesoat.

SPC:n anger följande kring blandbarhet och spädning (11):

Diazepam-ratiopharm injektionslösning CF får ej blandas med andra läkemedel. Innehållet i ampullen måste vara klart. Om lösningen i ampullen är oklar får den inte användas. En ampull med 2 ml diazepam-ratiopharm injektionsvätska kan blandas med följande vattenbaserade infusionslösningar:

500 ml Glukoslösning 5 %

500 ml Glukoslösning 10 %

500 ml isoton koksaltlösning (natriumklorid)

Injektionslösningen bör användas omedelbart. Blandningarna bör enligt den tyska SPC:n användas inom 24 timmar (förvaras vid +5C).

VALIUM 10 mg/2 ml SOLUZIONE INIETTABILE

Innehåller följande hjälpämnen (12): Bensylalkohol (31,4 mg/2ml), 96% etanol (10,1 Vol-%), propylenglykol (828 mg/2ml), natriumbesoat (95 mg/2 ml), bensoesyra (5 mg/2 ml), sterilt vatten.

En dos på 20 mg (två ampuller) Valium 10mg/2 ml innehåller c:a 1,32 mmol (eller cirka 30 mg) natrium.

SPC:n anger följande kring blandbarhet och spädning (12):

I avsaknad av kompatibilitetsstudier får Valium inte blandas med andra läkemedel. Valiumlösning för injektion är stabil i 5 eller 10 % glukoslösning samt i isoton natriumkloridlösning. Högst 4 ml valiumlösning (innehållet av två ampuller) bör tillsättes snabbt till minst 250 ml infusionsvätska. Infusionen beredas omedelbart innan administrering och får inte förvaras.

ABSORPTION I PVC

Diazepam absorberas i PVC plastpåsar och PVC infusionsset vilket förorsakar en minskning av diazepamkoncentrationen med 50%. Absorptionen i PVC ökar om infusionslösningen förvaras i 24 timmar eller förvaras varmt. Användning av långsam infusion eller lång slanguppsättning ökar också absorptionen i PVC (12).

1. SPC Stesolid Novum (diazepam). Actavis group. Datum för översyn av produktresumén 2020-05-28. https://www.fass.se/
2. UCL: University College London Hospitals Foundation NHS Trust. Injectable Medicines Administration Guide 3rd ed. (2010). Wiley-Blackwell Publishing Inc.
3. Injectable drugs guide: Gray, Alistair et al. Injectable Drugs Guide. (2011).
4. Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material. Edited by Jo Watts, Anthony C. Moffat, M. David Osselton, Brian Widdop. 4th ed. Pharmaceutical Press 2011.
5. Diazepam in Trissels, Powered by Trissel'sTM 2 Clinical Pharmaceutics Database (Parenteral Compatibility). IV INDEX®. Available at: http://www.micromedexsolutions.com/ (cited: 12/11/2020).
6. American Society of Health-System Pharmacists. Handbook on Injectable Drugs. 18th ed. (2015)
7. SLS: Svensk läkemedelsstandard 2020.2 Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel. https://www.lakemedelsverket.se/49eb06/globalassets/lanklistor/publikationer/svensk-lakemedelsstandard/forvaring-markning-lagrings-och-anvandningstider-for-lakemedel-1.pdf
8. Schou Olesen A, Hüttel MS. Local reactions to i.v. diazepam in three different formulations. Br J Anaesth. 1980 Jun;52(6):609-11. doi: 10.1093/bja/52.6.609. PMID: 7426232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7426232/
9. SPC Diazepam Injection BP 5mg/ml (diazepam), hameln pharmaceuticals, SPC updated 22-Jun-2018.
10. SPC Diazepam CF 5 mg/ml, (diazepam). Centrafarm B.V. Datum för översyn av texten 29-aug-2018
11. SPC Diazepam-ratiopharm® 10 mg/2 ml Injektionslösung, rationpharm GmbH. SPC uppdaterat april 2014.
12. SPC VALIUM 10 mg/2 ml soluzione iniettabile (dizepam). Roche Datum för översyn av texten 2020-03-11.