Frågedatum: 1998-11-10
RELIS database 1998; id.nr. 1057, RELIS Sør
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Effekt av zolpidem på angst og depresjon



Fråga: En pasient har fått forskrevet Stilnoct (zolpidem) som sovemedisin. Han har meldt tilbake til legen at preparatet har hatt positiv effekt på hans angst/depresjon. Pasientens lege ønsker å få oversendt kopi av artikler som kan dokumentere slik effekt. Legen ønsker også opplysninger om fare for tilvenning ved bruk av zolpidem.

Svar: Den aktive substans zolpidem tilhører gruppen imidazopyridiner som strukturelt skiller seg fra andre hypnotiske midler som benzodiazepiner og cyklopyrroloner (zopiklon). Mens benzodiazepiner binder ikke-selektivt alle tre omega-reseptor subtyper i GABA-A reseptorkomplekset, har zolpidem preferanse for å binde omega-1 reseptoren. Modulering av klorid-ionekanaler via omega-1 reseptoren fører til det som anses å være zolpidems spesifikt hypnotiske effekt (1,2). Zolpidems grad av selektivitet for omega-1 reseptoren blir omhandlet i dyreforsøk. En eventuell klinisk påvisbar effekt av zolpidem på angst og depresjon og/eller tilbøyelighet til å gi tilvenning kan eventuelt forklares ut fra en hypotese om effekt på flere omega-reseptor subtyper.

Vi har søkt i relevant tilgjengelig litteratur og databaser for å finne ut om zolpidem har effekt på angst/depresjon. Vi har ikke funnet rapportert kliniske studier der zolpidem utprøves med angst/depresjon som endepunkt. I to artikler (abstracts) vurderes effekt av zolpidem på forskjellige former for sinnstemning som for eksempel angst, i tillegg til preparatets hypnotiske effekt, og disse må derfor tillegges mindre vekt i denne sammenheng. Den ene publikasjonen refererer til at enkeltdoser med zolpidem 8 mg og 16 mg ikke gir forskjell fra dikaliumklorazepat 10 mg eller 20 mg, og placebo på preoperativ sinnstemning (3). Den andre artikkelen refererer til at angst-status ble forbedret, og med ingen forskjell mellom to grupper (n=62) som fikk henholdsvis zolpidem 20 mg og triazolam 0,5 mg i 3 måneder (4).

Vi har funnet noen enkeltrapporter hvor zolpidem kan sies å ha gitt benzodiazepin-lignende effekter. I et tilfelle beskrives en 33 år gammel mann som brukte 10 mg zolpidem pr. dag for søvnbesvær assosiert med depresjon. Ved en anledning hadde pasienten tatt 30 mg zolpidem, og fikk da også gunstig effekt på sine depressive symptomer. Pasienten utviklet i det påfølgende år toleranse overfor zolpidem, og økte dosen til 150-280 mg pr. dag. Etter dosereduksjon opplevde pasienten tilbakefall av sin depresjon. I denne perioden ble han innlagt på sykehus for et grand-mal anfall etter en dose på 60-80 mg zolpidem (5). Det er videre rapportert 3 tilfeller av toleranseutvikling og påfølgende abstinenssymptomer som blant annet angst, svette og skjelvinger med doser på 70-100 mg pr. dag og opp til 300-400 mg pr. dag (6,7).

Legemiddelprodusentens representant har på forespørsel opplyst at det er sett effekt av zolpidem på angst og depresjon, men kun i høyere doser enn de som er godkjent for bruk som sovemiddel (8). Artikler som ifølge produsenten skulle bekrefte dette, er ikke entydige på dette punkt. Tre av disse omhandler farmakologi- og reseptorteorier basert på dyreforsøk, og anses som lite interessante med hensyn til klinisk effekt hos mennesker. En oversiktsartikkel refererer til flere, større kliniske studier med zolpidem, men effekt på angst/depresjon er ikke nærmere omtalt (9). Ut fra produsentens artikler kan det derfor ikke konkluderes noe sikkert om zolpidems kliniske effekt på toleranse, seponeringssymptomer og misbrukspotensiale.

Da zolpidem (Stilnoct) ble registrert i Norge i 1996 skrev Statens legemiddelkontroll blant annet at bivirkninger av zolpidem er tilsvarende de som er kjent for et annet nyere hypnotikum, zopiklon, og avviker lite fra det som er kjent fra benzodiazepiner. Dyreforsøk gir holdepunkter for tilvenningsrisiko, og misbrukstilfeller er rapportert. Kliniske data viser at denne risikoen ikke er større enn for benzodiazepiner, men ytterligere erfaring vil være nødvendig for å avklare faren for tilvenning og misbruk nærmere (10).

Referenser:
  1. ABPI. Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics (Storbritannia) 1998-99: 676-7.
  2. Kayed K. Insomni og hypnotika. Tidsskr Nor Lægeforen 1995; 115 (9): 1087-90.
  3. Uhlig T et al. Optimization of anaesthesiological premedication while considering biopsychological approaches to an explanation. (Abstract). Anasthesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie suppl. 1997; 32 (3): S355-64
  4. Pagot R et al. Comparison of the efficacy and tolerability of zolpidem 20 mg and triazolam 0,5 mg in anxious or depressed insomniac patients. (Abstract). Current Therapeutic Research, Clinical & Experimental 1993; 53 (1): 88-97.
  5. Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem. JAMA 1994; 272 (22): 1721-2.
  6. Buzo Sanchez LG et al. Dependence and tolerance with zolpidem. Am J of Health-System Pharmacy 1996; 53: 2638.
  7. Cavallaro R et al. Tolerance and withdrawal with zolpidem. Lancet 1993; 342: 374-5.
  8. Astra Norge AS, pers. medd. 12. november 1998.
  9. Salvà P, Costa J. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Zolpidem. Clin Pharmacokinet 1995; 29 (3): 142-53.
  10. Gramstad LE. Nytt benzodiazepin-lignende sovemiddel. Nytt om legemidler 1996; 6: 125.