Langtidsbivirkninger av Roaccutan

Fråga: En nevrolog ønsker opplysninger om langtidsbivirkninger av Roaccutan (isotretinoin). Bakgrunn for henvendelsen til RELIS er en kvinnelig pasient som er plaget av mentale bivirkninger, tretthet og muligens også depresjon. Legen er blitt kontaktet via en tredje person og har ikke ytterligere detaljer om dosering av legemidlet eller behandlingsvarighet i det aktuelle tilfellet. For øvrig er han kjent med at det er dannet en internasjonal pasientforening av brukere som mener å ha fått langtidsbivirkninger av Roaccutan. Legen er interessert i dokumentasjon om mulige irreversible psykiske senbivirkninger, mentale forandringer, herunder tretthet, som følge av behandling med isotretinoin. Han ønsker videre dokumentasjon med nærmere detaljer om stoffets nevrotoksiske egenskaper, mulig passasje gjennom blod-hjernebarrieren, stoffets mulige påvirkning på nevroner eller på reseptornivå, og generelt om virkningsmekanisme på sentralnervesystemet.

Svar: Roaccutan brukes som systemisk behandling ved alvorlig, terapiresistent nodulocystisk akne. Dette er en spesialistbehandling, og preparatet må i Norge forskrives av dermatolog etter godkjennelse fra myndighetene i hvert enkelt tilfelle (søknad om registreringsfritak). Det er strenge begrensninger i bruken av preparatet, og pasientene skal følges opp jevnlig i behandlingsperioden og i minst 6 måneder deretter med tanke på eventuelle senkomplikasjoner. Det er sett en rekke bivirkninger på hud og slimhinner, muskler, skjelett, mave-tarm og sentralnervesystemet ved bruk av isotretinoin. Med unntak av den uttalte teratogene effekten anses de fleste bivirkningene å være doseavhengige og reversible, men man mangler kunnskaper om senbivirkninger (1). Ifølge den amerikanske "felleskatalogen" er det rapportert sentralnervøse bivirkninger som blant annet tretthet, slapphet, døsighet, parestesi, søvnløshet, kramper, nervøsitet, emosjonell labilitet hos pasienter som behandles med isotretinoin, men reaksjonene kan ikke uten videre relateres til legemidlet. Depresjon er også rapportert i forbindelse med isotretinoinbehandling, men mekanismen er ikke nærmere kjent. I en rekke tilfeller forsvant symptomene på depresjon ved seponering, men pasientene fikk tilbakefall når behandlingen ble forsøkt gjenopptatt (2). De amerikanske legemiddelmyndighetene, Food and Drug Administration (FDA) har i 1998 påny advart mot psykiske bivirkninger som depresjon, psykose og suicidalfare ved behandling med isotretinoin. Både FDA og produsenten understreker at virkningsmekanisme ikke er nærmere kjent og at det ikke foreligger noen klar årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning. Videre påpekes at tenåringer med alvorlig akne utgjør den største gruppen blant pasienter som får forskrevet isotretinoin, og det er mulig at disse kan være en pasientgruppe som allerede i utgangspunktet er predisponert for depresjon og selvmord. På den annen side har flere studier vist at pasienter med alvorlig akne som har fått effekt av isotretinoin-behandling, også bedrer sin psykiske tilstand blant annet med hensyn på angst og depresjon (3-5).

Vi har gjort søk i medisinske databaser uten å finne publikasjoner som omhandler passasje gjennom blod-hjernebarrieren eller nevrotoksistet av isotretinoin. Litteratur som er fremskaffet gjennom kontakt med produsenten av isotretinoin gir ikke nærmere avklaring omkring stoffets effekt på sentralnervesystemet og mulige nevrotoksiske egenskaper (6-8). Ifølge produsentens norske representant er virkningsmekanismen av isotretinoin på reseptornivå neppe undersøkt (9).

Konklusjon: Isotretinoin har vært brukt i et betydelig antall pasienter verden over i løpet av de siste vel 15 år, og en rekke bivirkninger, også de som er observert hos den aktuelle pasienten, er kjent fra litteraturen. Det bør likevel vurderes om bivirkningene i dette tilfellet skal meldes til Statens legemiddelkontroll, for på denne måten å skaffe mer kunnskap om preparatets bivirkningsprofil ved forskrivning av isotretinoin i Norge.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 730-1.
2. Physicians' Desk Reference (PDR) Generics (USA) 1998; 4th ed.: 1627.
3. Josefson D. Acne drug linked to severe depression. BMJ 1998; 316: 723.
4. Lamberg L. Acne drug depression warnings highlight need for expert care. JAMA 1998; 279 (14): 1057.
5. Hull SM et al. Treatment of the depressed and dysmorphophobic acne patient. Clinical and Experimental Dermatology 1991; 16: 210-1.
6. Villalobos D et al. Isotretinoin (Accutane)-assocoiated psychosis. Veterinary and Human Toxicol 1989; 31 (4): 362.
7. Scheinman PL et al. Acute depression from isotretinoin. J Amer Acad Dermatol 1990; 22 (6); 1112-4.
8. Gatti S, Ferri S. Acute depression form isotretinoin. J Amer Acad 1991; 25 (1): 132.
9. Sandnes T, prod.sjef. Roche Norge AS, pers. medd. 10. november 1998.