Terapialternativer ved amyotrofisk lateralsklerose

Fråga: En pasient med amyotrofisk lateralsklerose (ALS) er innlagt ved nevrologisk avdeling på et sykehus. Avdelingsoverlegen mener å ha lest at antiepileptika (glutamathemmere) er forsøkt i behandling av denne sykdommen. Avdelingen har kontaktet RELIS med spørsmål om det kan fremskaffes opplysninger om at slike medikamenter er forsøkt brukt, og eventuelt hvilke andre legemidler som er aktuelle.

Svar: Kronisk eksitotoksisk stimulering på grunn av akkumulering av glutamat er fremholdt som én mulig teori for patogenese ved amyotrofisk lateralsklerose (ALS). Innstrømming av kalsiumioner i cellen er siste fellestrinn i cellenekrose. Eksessiv innstrømming av kalsiumioner kan forårsakes av eksitatoriske aminosyrer, og særlig er glutamat mistenkt som mulig årsak. På bakgrunn av dette er glutamatreseptor-antagonister og kalsiumblokkere forsøkt som behandling blant annet ved ALS (1). Akkumulering av glutamat kan skyldes at pasienten har unormal glutamatmetabolisme (2).

Vi har foretatt litteratursøk i ulike databaser, og funnet referanser til artikler som beskriver forsøk med ulike legemidler i behandling av ALS; riluzole, lamotrigine, L-threonine og dextromethorfan.

Riluzole: I en studie (3) fant man at riluzole in vitro delvis hemmer nevronal degenerering, forårsaket av cytotoksiske faktorer i cerebrospinalvæske hos ALS-pasienter, ved å hemme frisetting av eksitatoriske aminosyrer fra nerveterminalen. I en klinisk studie der 155 ALS-pasienter inngikk, konkluderte artikkelforfatterne med at riluzole kan forsinke sykdomsutviklingen og bedre overlevelsen hos noen ALS-pasienter, spesielt de med "bulbar onset" av sykdommen (4). Denne studien ble kommentert og kritisert i en lederartikkel i samme nummer (5) og av flere andre i korrespondanseinnlegg i et senere nummer (6) av tidsskriftet.

Riluzole ser ut til å være det mest lovende middel til behandling av ALS (7). En klinisk studie pågår/er under oppstart i Norge i regi av legemiddelfirmaet Rhône-Poulenc Rorer. I USA har Food and Drug Administration (FDA) nylig bestemt at midlet, under visse forutsetninger, kan tas i bruk til behandling av ALS-pasienter (8).

Lamotrigine (Lamictal): Lamotrigine har membranstabiliserende effekt ved at legemidlet blokkerer spenningssensitive natriumkanaler og reduserer frisetting av eksitatoriske nevrotransmittorer, spesielt glutamat (9). I én klinisk studie (10) ble lamotrigine gitt til ALS-pasienter i 18 måneder, og man fant at lamotrigine i de doser som ble gitt ikke endret sykdomsforløpet. Forfatterne av artikkelen sier selv at det negative resultatet kan ha sammenheng med denne studiens design, og at det ikke bør være til hinder for å gjøre nye forsøk med lamotrigine til pasienter som har ALS. Andre forfattere (1,2) sier også at terapeutiske forsøk med lamotrigine ved ALS foreløpig har sviktet, og at legemidlet så langt ikke har vist noen nyttegevinst ved denne sykdommen.

L-threonine: L-threonine er en forløper til den inhibitoriske aminosyren glycin. I en pilotstudie fikk 13 pasienter behandling med threonine i ett år. Det ble ikke funnet subjektiv eller statistisk signifikant forskjell mellom pasientene i behandlingsgruppen og kontrollgruppen. Pasientene som fikk threonine klaget mindre ofte over respirasjonssvikt, selv om "bulbar involvement" var mer vanlig hos pasientene i threoninegruppen ved studiens start. Forfatterne har ingen forklaring på disse funnene, men sier at det lille antall pasienter kan ha forårsaket bias i denne undersøkelsen. Pasientene var heller ikke selektert eller matchet utfra varighet og alvorlighetsgrad av sykdommen (11).

Dextromethorfan: Dextromethorfan er en glutamatantagonist (2) som har nevroprotektive egenskaper (12). Foreløpig har man ikke sett noen terapeutisk nytte i forsøk med dextromethorfan ved ALS (1,2).

1. Rowland LP. Amyotrophic lateral sclerosis. Curr Opin Neurol 1994; 7: 310-15.
2. Howard RS. Neurology. BMJ 1994; 309: 392-5.
3. Couratier P, Sindou P et al. Neuroprotective effects of riluzole in ALS CSF toxicity. NeuroReport 1994; 5 (8): 1012-4.
4. Bensimon G, Lacomblez L et al. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 1994; 330 (9): 585-91.
5. Rowland LP. Riluzole for the treatment of amyotropic lateral sclerosis - too soon to tell ? (editorial). N Engl J Med 1994; 330 (9): 636-7.
6. Riluzole in amyotrophic lateral sclerosis (correspondence). N Engl J Med 1994; 331 (4): 272-4.
7. Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet (pers.medd.).
8. News Briefs. Am J Health-Syst Pharm 1995; 52: 1850.
9. Dollery Sir C. Therapeutic Drugs 1994; Suppl. 2: 149-52.
10. Eisen A, Stewart H et al. Anti-glutamate therapy in amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 1993; 20: 297-301.
11. Testa D, Caraceni T et al. Chronic treatment with L-threonine in amyotrophic lateral sclerosis: a pilot study. Clin Neurol Neosurg 1992; 94 (1): 7-9.
12. Zhang Y, Britto MR et al. Dextromethorphan: Enhancing its systemic availability by way of low-dose quinidine-mediated inhibition of cytochrome P4502D6. Clin Pharmacol Ter 1992; 51 (6): 647-55.