Alvorlig sykdom etter bruk av Arthrotec og Lipitor

Fråga: Etter noen dagers bruk av Arthrotec (diklofenak og misoprostol) og Lipitor (atorvastatin) mot henholdsvis Bechterews sykdom og en hjertesykdom fikk pasienten, en mann på 51 år, sterke abdominalsmerter og gulhet i huden. Etter innleggelse blir det påvist forhøyet bilirubin og leverenzymer tolket som gallestase. Endoskopisk retrograd cholangiografi (ERCP) viste åpen gallegang med stener i galleblæren. Samme dag som ERCP utviklet han multiorgansvikt, septisk sjokk, lungesvikt og trengte dialyse. Blodkulturer viste ingen oppvekst. Tilstanden ble oppfattet som cholangitt. Etter hjemreise, en måned etter første episode, begynte pasienten igjen med sine faste medikamenter, Arthrotec og Lipitor. Han fikk da frostanfall, skjelving, sirkulasjonssvikt og økende dyspnoe, og ble innlagt på nytt. Spørsmålene fra anestesilege ved sentralsykehuset er om reaksjonen kan tilskrives legemidlene, og om NSAIDs ikke lenger kan benyttes av pasienten for hans Bechterew.

Svar: Arthrotec-tabletten består av en kjerne med diklofenak, et ikke-steroid antiinflammatorisk middel (NSAID). Utenpå denne kjerne er det et lag med misoprostol, en syntetisk prostaglandin E-analog. Misoprostol skal frigjøres til ventrikkel og stimulere til sekresjon av mukosabeskyttende komponenter, mens diklofenak skal frigjøres til tarm (1). Tanken er at kombinasjonen skal være gunstig der hvor andre NSAIDs har gitt peptisk ulcus-sykdom. Lipitor inneholder atorvastatin som delvis omdannet hemmer HMG-CoA reduktase og derved tidlig stadium i kolesterolsyntesen.

Diklofenak, misoprostol og atorvastatin er alle kjent for å kunne gi mavesmerter som en vanlig bivirkning Diklofenak kan også gi forhøyede leverenzymverdier og virke levertoksisk. Pasienter som tar diklofenak for osteoartitt synes å ha økt risiko for slike reaksjoner. Atorvastatin kan også gi forhøyede serum aminotransferaseverdier (ALAT, ASAT). Hepatitt og pankreatitt er blitt rapportert ved bruk av statiner (2, 3). Vi har ikke fått frem opplysninger om at det skulle være noen interaksjon mellom legemidlene.

Mavesmerter og forhøyede leverenzymer var del av første sykdomsbilde og kan kanskje forklares utfra forventede bivirkninger fra legemidlene. Det er kjent at NSAIDs som diklofenak kan gi forskjellige former for alvorlig nyreaffeksjon (3). Om dette eller den generelle sjokktilstanden alene var ansvarlig for at pasienten trengte dialyse er imidlertid uavklart. Det senere sykdomsbilde var preget av mer generelle og dramatiske symptomer. Siden de to episodene kom i nær tilslutning til inntaket av legemidlene kan det være rimelig å anta en årsaks-virkningssammenheng. Vi har funnet kun en rapport på observasjon av såpass alvorlig bivirkninger på diklofenac (4) i en studie fra 1983. Det ble hos 7 alvorlig syke pasienter som 21 ganger fikk dikofenac 100 mg stikkpiller sett et tydelig fall i kroppstemperatur, urinmengde og blodtrykk. Kraftig prostaglandinhemming ble ansett å kunne forklare mange men ikke alle reaksjonene. Hvorvidt disse observasjonene kan overføres til forhold hos ikke så alvorlig syke pasienter er usikkert. Dyspnoe var også fremtredende i sykdomsbildet til denne pasienten. En teoretisk vurdering er at hemming av cyklooksygenase kan ha ledet til økt produksjon av leukotriener, noe man har angitt som forklaring på at enkelte astmatikere kan få anfall på NSAIDs, og på anafylaktoide reaksjoner hos disponerte individer (5). Selv om mye er uklart omkring årsakssammenheng til disse kraftige reaksjonene hos pasienten og bruk av Athrotec og Lipitor, synes vi at dette bør meldes til Statens Legemiddelkontroll som en mulig bivirkning.

Det er her i alle fall to legemidler som kan være ansvarlige for uønsket reaksjon hos pasienten. Det blir derfor vanskelig å gi råd om hvilket legemiddel pasienten kan fortsette med for sin Bechterew. Det kan være klokt å ta utgangspunkt i hvilke legemidler pasienten tidligere har fått og tolerert når man skal foreta dette valg.

1. FASS Läkemedel i Sverige 1999: 178.
2. Parfitt K, editor. Martindale. The Complete Drug Reference 1999; 32nd ed.: 31, 1419.
3. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 233, 1320, 1328.
4. Zandstra DF et al. Antipyretic Therapy with Diclofenac Sodium, Observations on Effect and Serious Side Effects in Critically Ill Patients. Intensive Care Med 1983; 9: 21-3.
5. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9th ed.: 624.