Diverse legemidler og graviditet

Fråga: En kvinne som ønsker å bli gravid bruker diverse legemidler:

Zyrtec ® (cetirizin) mot allergi
Vallergan ® (alimemazin) i perioder med søvnløshet
Brufen ® (ibuprofen) i perioder med leddsmerter
Tolvon ® (mianserin) mot depresjon
Nycoflox ® (fluoksetin) mot depresjon
Selo-Zok ® (metoprolol) mot migrene.

Kvinnens allmennpraktiserende lege ønsker en vurdering av medikamentregimet med tanke på optimalisering og opplysninger om bruk av medikamentene ved graviditet.

Etter nærmere samtale med legen er det avklart at Vallergan ® og Brufen ® kan seponeres. Profylakse med Selo-Zok ® mot migrene har vist seg å redusere anfallshyppigheten fra 1-2 anfall pr. måned til 1-2 anfall pr. år. Selo-Zok eller annen migreneprofylakse anses derfor å være nødvendig. Kvinnens depresjon anses også å være behandlingstrengende og det samme gjelder behandling mot allergi fordi hun har helårsallergi (midd).

Svar: På bakgrunn av ovenstående vil vår utredning omfatte vurdering av cetirizin, metoprolol, fluoksetin og mianserin i forhold til graviditet.

Cetirizin/antihistaminer: Cetirizin er et relativt nytt antihistamin med liten sedativ effekt, et såkalt annen generasjonsmiddel. Det har vært vanlig å anbefale første generasjons antihistaminer til gravide som trenger antihistaminer mot allergi fordi man har lang erfaring med disse midlene, og det ikke er noen holdepunkter for at de er skadelige for fosteret. Når det gjelder annen generasjons antihistaminer er erfaring med bruk hos gravide dårligere, og tilbakeholdenhet tilrådes vanligvis. Dyreforsøk har imidlertid ikke gitt holdepunkter for økt forekomst av fosterskader eller andre skadelige effekter på reproduksjonsprosessen når det gjelder for eksempel bruk av cetirizin (1a,2a,3). RELIS har tidligere utredet bruk av nyere antihistaminer til gravide (3).

Kvinnen har i perioder med søvnløshet fått behandling med antihistaminet alimemazin, men dette legemidlet skal nå være seponert. Alimemazin er et fentiazinderivat som har uttalt sedativ-hypnotisk virkning. Høye doser i senere del av graviditeten har hos mennesker gitt langvarige, men forbigående, nevrologiske forstyrrelser hos barnet. Fentiazinderivater bør derfor ikke brukes sent i graviditeten (4a).

Første generasjons antihistaminer har sterkere sedativ effekt enn de nyere midlene. Dersom kvinnen fremdeles til tider har behov for behandling mot søvnløshet, kan det være hensiktsmessig å skifte ut cetirizin med et første generasjons antihistamin, for eksempel deksklorfeniramin, for på den måten å få både antiallergisk og sedativ effekt med ett og samme middel som også er vist sikkert å bruke ved graviditet.

Metoprolol: Behandling av migrene hos gravide kvinner har vært utredet av RELIS tidligere. Migrene er en vanlig sykdom hos fertile kvinner, men 50-70% av disse får færre eller ingen anfall under graviditet, spesielt i andre og tredje trimester. Dette skyldes østradioløkningen som skjer i svangerskapet. I sjeldne tilfeller kan imidlertid migrenen debutere under graviditeten. Få kvinner (4-8%) opplever en forverring av symptomene under svangerskapet, og dette er som regel pasienter som overveiende har migrene med aura. Betablokkere vil som regel være førstevalg dersom det er behov for forebyggende behandling i svangerskapet, og metoprolol er blant de midler som er foreslått brukt. Betablokkere kan imidlertid gi intrauterin veksthemming dersom de brukes i store deler av svangerskapet. Videre kan de gi perinatale komplikasjoner som bradykardi hos det nyfødte barnet, særlig ved høye doser og/eller bruk kort tid før fødselen. Det anbefales derfor at betablokkere brukes med stor forsiktighet i siste trimester og helst seponeres to uker før termin (5,6).

Fluoksetin: RELIS har også ved flere anledninger utredet bruk av det antidepressive midlet fluoksetin eller andre stoffer innen gruppen selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) til gravide. Generelt bør antidepressiva kun forskrives til gravide etter særskilt vurdering, og tricykliske antidepressiva (TCA) regnes som førstehåndsmiddel fordi man har mest erfaring med bruk av disse til gravide uten at man har sett uheldige effekter på fosteret. Imidlertid har nyere klinisk erfaring og studier vist at bruk av SSRI i svangerskapet ikke er forbundet med medfødte misdannelser. Ved bruk av slike midler under siste del av svangerskapet er det observert abstinens ("withdrawal syndrome") hos det nyfødte barnet med blant annet kramper, økt muskeltonus, uro, irritabilitet, sitring og/eller nedsatt sugeevne. Slike problemer kan trolig reduseres ved gradvis seponering av legemidlet en tid før termin. Fluoksetin er det SSRI som er best dokumentert i forhold til svangerskap (7,8).

Mianserin: Mianserin er et tetracyklisk antidepressivt middel. Det er ikke påvist i dyreforsøk at mianserin har teratogen effekt (4b). Erfaring med bruk hos gravide kvinner er imidlertid liten, og det anbefales at mianserin ikke brukes til gravide (9) eller kun etter nøye overveielse av mulige fordeler mot eventuell risiko (4b). I en studie der i alt 689 gravide kvinner som fikk behandling med ulike antidepressiva inngikk, var det 48 graviditeter der mianserin hadde vært benyttet. Utfallet av disse graviditetene var i overenstemmelse med hva som kan forventes i en normalbefolkning (10). Dersom mianserin brukes til gravide kan det, som for fluoksetin, være grunn til å redusere dosen og seponere legemidlet før termin for å unngå seponeringsproblemer hos barnet etter fødselen. Slike problemer er observert for legemidler som likner mianserin (2b).

Kvinnen behandles med to ulike antidepressive midler. Det bør vurderes om det er behov for begge eller om ett legemiddel kan seponeres, for eksempel mianserin, siden det synes å være dårligere dokumentert ved bruk til gravide enn fluoksetin.

Konklusjon: Det er foretatt en vurdering av de aktuelle midlene i forhold til graviditet og foreslått enkelte endringer . Man har mindre erfaring med bruk av antihistaminet cetirizin til gravide enn med første generasjons antihistaminer, og det bør vurderes om cetirizin skal byttes ut med et av disse, særlig dersom sedativ effekt er ønskelig. Metoprolol og fluoksetin kan benyttes av gravide kvinner, men man bør vurdere å seponere begge disse midlene før fødselen for å unngå seponeringsproblemer hos det nyfødte barnet. Behovet for profylaktisk migrenebehandling vil kunne bli gradvis mindre fordi mange kvinner får færre eller ingen anfall under graviditet. Erfaringen med bruk av mianserin til gravide er begrenset, og det bør vurderes om det er behov for dette legemidlet siden pasienten også behandles med fluoksetin. Ved en eventuell graviditet, bør det vurderes om kvinnen skal følges opp av spesialist i gynekologi under svangerskapet.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 987(a).
2. FASS Läkemedel i Sverige 2000: 1476(a), 1317(b).
3. RELIS database 1999; sp.nr. 73, RELIS Nord-Norge.
4. Felleskatalog 2000: 1641(a), 1575(b).
5. RELIS database 1999; sp.nr. 1143, RELIS Sør.
6. RELIS database 1999; sp.nr. 1143, RELIS Vest.
7. RELIS database 1999; sp.nr. 1213, RELIS Sør.
8. RELIS database 2000; sp.nr. 1230, RELIS Vest.
9. Lægemiddelkataloget (Danmark) 2000: 422.
10. RELIS database 1999; sp.nr. 104, RELIS Nord-Norge.