Interaksjon mellom prednisolon og ketoconazol

Fråga: Flere transplanterte pasienter kan trenge samtidig behandling med prednisolon og ketokonazol. Er det beskrevet noen gjensidig interaksjon mellom disse midlene?

Svar: Ketokonazol er en sterk hemmer av isoenzymet CYP 3A4. Det er påvist klinisk betydningsfulle interaksjoner med legemidler som brukes i behandlingen av transplanterte pasienter, blant annet ciklosporin A og takrolimus (1). Det har vært diskutert om ketokonazol også kan påvirke metabolismen av steroider, og det er gjort enkelte undersøkelser. Man har blant annet påvist en kraftig reduksjon av clearance for metylprednisolon og en hemming av enzymet 6-beta-hydroksylase som kan resultere i økt prednisolonkonsentrasjon etter inntak av prednison (1a). I preparatomtalene angis det derfor at det kan være nødvendig å redusere dosene av blant annet ciklosporin, metylprednisolon, prednison og takrolimus (1a,2). Det er mulig at steroiders farmakokinetikk påvirkes i forskjellig grad av ketokonazol, noe som er kjent for andre legemidler. Det har også være spekulert på om ketokonazol kan påvirke immunresponsen ved effekter på lymfocytter og leukocytter, og om effekten av steroider kan reduseres ved at ketokonazol konkurrerer om de samme reseptorene (3). Man ville forvente at ketokonazol har samme effekt på prednison og prednisolon dersom interaksjonen skjer ved omdanning av prednisolon til 6-beta-hydroksyprednisolon.

Prednisolon metaboliseres i lever ved konjugering og hydroksylering av oksidaser. Metabolismen kan derfor påvirkes av enzyminduksjon eller enzymhemming forårsaket av andre legemidler (3), blant annet antiepileptika (1b). Det er publisert flere studier av kinetikken til prednisolon i nærvær av ketokonazol, men resultatene er ikke entydige og til dels motstridende. De to forskergruppene som i hovedsak står bak studiene ser ut til å ha forskjellig oppfatning om interaksjonens størrelse og betydning.

Ludwig og medarbeidere (4) fra University of Buffalo undersøkte i 1989 farmakokinetikken til prednisolon og effekt på kortisolsekresjon med og uten ketokonazol hos frivillige menn. Studien omfattet fire personer som først fikk 200 mg ketokonazol i 6 dager og deretter 20 mg prednisolon. Det ble ikke påvist signifikante forskjeller med og uten ketokonazol. Man fant en viss reduksjon av clearance (8%), men studien var ikke dimensjonert for å kunne påvise signifikante forskjeller i denne størrelsesorden.

Zürcher og medarbeidere (5) fra Universitetet i Bern undersøkte i 1988 effekten av ketokonazol på kinetikken til oralt prednison og parenteralt prednisolon, samt på tilsynelatende effekt av 6-beta-hydroksylase. 10 personer fikk 0,8 mg prednison pr. kg peroralt og 0,8 mg prednisolon pr. kg intravenøst før og etter en 7-dagers behandling med ketokonazol 200 mg daglig. Forfatterne fant redusert total-, renal- og ikke-renal clearance av prednisolon, samt redusert utskillelse av 6-beta-hydroksyprednisolon.

Yamashita og medarbeidere (3) fra Buffalo publiserte i 1991 ytterligere en studie. Seks personer fikk 14,8 mg prednisolon med og uten en 6-dagers behandling med ketokonazol. Forfatterne fant ingen vesentlige effekter av ketokonazol på prednisolons farmakokinetikk eller farmakodynamikk, målt ved effekten på kortisolsuppresjon.

Ulrich og medarbeidere (6) fra Bern fant økt effekt av prednisolon i store doser sammen med ketokonazol til mus.

Konklusjon
Kombinasjonen av prednisolon og ketokonazol har gitt varierende resultater i de studiene som er publisert. En gruppe har gjennomgående funnet at effekten er liten og av mindre klinisk betydning, mens en annen gruppe finner til dels store forskjeller som kan være klinisk signifikante. Det er ikke avklart hva denne forskjellen skyldes. En mulig årsak til kan være at det er gitt forskjellige doser prednisolon, men dette kan neppe være hele forklaringen.
Man vet ikke med sikkerhet hvor reell interaksjonsrisikoen er, eller hvor stor betydning dette kan ha for pasientene (7,8). Fordi dette ikke er avklart tilrådes enkelte steder forsiktighet og monitorering av steroideffekten, slik at dosen om nødvendig kan justeres ned. Vi har ikke funnet noen kasuistikker der slik interaksjon er beskrevet og har heller ikke data på hvor ofte dosejustering eventuelt er nødvendig.

1. FASS Läkemedel i Sverige 2000: 1516 (a), 1510 (b).
2. Felleskatalog 2000: 619-21.
3. Yamashita SK et al. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between ketoconazole and prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 558-70.
4. Ludwig EA et al. Steroid-specific effects of ketoconazole on corticosteroid disposition: Unaltered prednisolone elimination. DICP The Annals of Pharmacotherapy 1989; 23: 858-61.
5. Zürcher RM et al. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1989; 45: 366-72.
6. Ulrich B et al. Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of ketoconazole-prednisolone interaction. J Pharmacol Exp Ther 1992; 260 (2): 487-90.
7. Stockley IH. Drug Interactions 1999; 5th ed.: 568-9.
8. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management 1997: 353.