Myositt etter behandling med etanercept

Fråga: En kvinne, f. 1940, har brukt Enbrel og metotrexat for leddgikt. Hun har nylig vært i utlandet og etter dette fått lett feber, rødme i huden på bena, muskelsmerter og CK på 2500. Hun har hatt og har fortsatt noe høye leverenzymverdier. Hun er innlagt på sykehus, hvor man har stilt diagnosen myositt, muligens på grunn av virusinfeksjon. Det er ikke utslag på vanlige infeksjonsparametre og man har ikke kunnet påvise noe ved screening. Pasienten har muligens også vaskulitt sekundært til immunnedslag. Det er ikke tatt muskelbiopsi på grunn av infeksjonsfare. Hun behandles med steroider, og både Enbrel og metotrexat er seponert. Behandlende lege vil gjerne vite om myositt kan være en bivirkning av Enbrel.

Svar: Etanercept, virkestoffet i Enbrel, er et dimert protein som kan bindes til 2 molekyler TNF-alfa eller lymfotoxin, og derved forhindre interaksjon mellom reseptor og celleoverflate og forsinke TNF-alfas biologiske effekter. På grunn av virkningsmekanismen er det mulig at etanercept kan påvirke kroppens immunforsvar mot infeksjoner og ukontrollert cellevekst, og eventuelle konsekvenser av dette er ikke klarlagt (1). <br><br>Ettersom det dreier seg om et nytt legemiddel er det nødvendigvis begrenset erfaring når det gjelder bivirkninger. Ved søk i databasene Embase og Medline finner vi at det er publisert resultater fra et fåtall kliniske studier med etanercept. Øvrig litteratur refererer stort sett til 3 studier (2-4), som omfatter i størrelsesorden 350 pasienter, behandlet i 3-6 måneder med (1) eller uten (2) tillegg av metotrexat. <br>Det rapporteres stort sett om bivirkninger som er beskrevet i preparatomtalen: Infeksjon (øvre luftveisinfeksjoner og annet, se under), hodepine, utvikling av autoantistoffer, magesmerter, dyspepsi, utslett, hoste, dyspne samt reaksjon på injeksjonsstedet (5).<br>Det er også gjort en studie (6) med totalt 69 barn med juvenil revmatoid artritt, hvorav 25 inngikk i en dobbeltblind undersøkelse mot placebo. Forfatterne fant ikke forskjell i bivirkningsfrekvens mellom disse gruppene, og det ble ikke påvist endrede laboratorieverdier, vedvarende stigning i autoantistoffer eller symptomer på autoimmun sykdom. To av pasientene testet positivt på ikke-nøytraliserende antistoffer overfor etanercept. Pasientmaterialet er uansett for lite til at man kan trekke noen konklusjoner av dette. <br>Produsenten har data fra et større antall pasienter, hvor resultatene ennå ikke er publisert. <br><br>Erfaringsmessig kommer det til ny kunnskap om bivirkninger etter hvert som preparater tas i bruk til flere pasienter utenfor de kliniske studiene. At materialet så langt er begrenset illustreres av at bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) kun inneholder 14 bivirkningsmeldinger om etanercept (7). Myositt ser ikke ut til å være beskrevet i den litteraturen vi har gjennomgått, og produsenten har heller ingen rapporter om dette (8). <br><br>Det er sett flere tilfeller av alvorlige infeksjoner og sepsis, enkelte med dødelig utgang, under etanerceptbehandling. Mange av disse pasientene hadde disponerende faktorer for alvorlig infeksjon, som pågående infeksjonssykdom, diabetes med mer. Den amerikanske legemiddelkontrollen (FDA) utvidet våren 1999 advarslene for behandling fra å gjelde pasienter med sepsis til å gjelde pasienter med aktiv infeksjon generelt (9). FDA har bedt produsenten gjennomføre tilleggsstudier for å vurdere risikoen for alvorlige infeksjoner i forbindelse med etanerceptterapi. Deres vurdering på det tidspunktet var at det er uklart om Enbrel virkelig har forårsaket de alvorlige infeksjonene hos RA-pasienter, og at det fremdeles er betydelig bekymring ("significant concern") om hvorvidt Enbrel kan bidra til forekomst av alvorlige infeksjoner. Produsenten understreker sterkt at pasienter med en infeksjon ikke skal starte slik behandling og at det må utvises forsiktighet hos pasienter med andre risikofaktorer (1), men angir at pasienter som bruker etanercept ikke er mer utsatt for infeksjoner enn andre (8). Det er mulig at Enbrel influerer på pasientens forsvar mot infeksjoner og malignitet, ettersom TNF er en mediator for inflammasjon og påvirker cellenes immunforsvar. Det er ikke kjent om behandling med Enbrel kan påvirke utvikling og forløp av malignitet og/eller aktive eller kroniske infeksjoner (5) og det er vanskelig å si noe om den kliniske relevans av dette for pasienter som ikke tilhører risikogruppene. Produsenten opplyser at de infeksjonene det har vært snakk om i de kliniske studiene har vært lette, hovedsakelig i øvre luftveier, og at det ikke er sett alvorlige infeksjoner eller økt forekomst av opportunistiske infeksjoner som er tilskrevet etanerceptbehandling i det pasientmaterialet de har samlet. Et problem kan være at etanercept maskerer tegn på infeksjon, for eksempel ved at CRP-stigning kan reduseres (10). <br><br>Pasienter som får etanercept kan utvikle autoantistoffer. I kliniske studier fant man at ca. 11% av etanercept-pasientene utviklet positiv ANA, mot ca. 5% i placebogruppen. Tilsvarende funn er gjort for andre antistoffer (1).<br><br>Dersom det er mistanke om at pasientens myositt og øvrige nye symptomer skyldes legemidlet, bør det sendes melding om dette til Statens legemiddelkontroll. <br><br>

1. Enbrel prescribing information. Immunex Corporation, Seattle, Washington. 05/1999.
2. Weinblatt ME et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with recombinant rheumatoid arthritis receiving methotrexate. New Engl J Med 1999; 340 (4): 253-9.
3. Moreland LW et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. New Engl J Med 1997; 337 (3): 141-7.
4. Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130 (6): 478-86.
5. Enbrel. Internet FASS ® 00:2. http://www.linfo.se
6. Lovell DJ et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 342 (11): 763-9.
7. RELIS Vest, pers. medd. 29. juni 2000.
8. Wyeth Lederle, Sverige, pers. medd. 27. juni 2000.
9. Food and Drug Administration (FDA), USA. New warning for arthritis drug, Enbrel. http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00954.html
10. Wyeth Lederle Norge, pers. medd.