Bruk av metoprolol kontra pindolol under graviditet

Fråga: En pasient med QT-forlengelse bruker metoprolol. Hun ønsker nå å bli gravid. Hennes kardiolog viser til at betablokkere er kontraindisert under graviditet på grunn av dårlig blodsirkulasjon hos fosteret. Det er primært meningen at hun skal bruke metoprolol, men en utenlandsk lege har fortalt pasienten at det er bedre å bruke pindolol under graviditet på grunn av mindre overgang over placenta. Legen hennes vil vite om dette stemmer, og hvilken betablokker som eventuelt er best å bruke til gravide.

Svar: For all legemiddelbehandling under graviditet gjelder at morens behov må avveies mot risikoen for fosteret. Betablokkere har flere egenskaper som kan være uheldige hvis de brukes av gravide. Man har spesielt vært bekymret for risiko for økt uteruskontraksjon, redusert blodtilførsel og vekstretardasjon, samt neonatal hypoglykemi, bradykardi og økt fosterdødelighet. Kardiovaskulære og metabolske effekter hos fosteret forutsetter passasje av legemiddel over placenta, noe alle betablokkere gjør (1). Det ser ikke ut til å være kjent risiko for misdannelser, men erfaringen med bruk i 1. trimester er begrenset (2). De fleste kvinnene som er behandlet med betablokkere under svangerskapet ser ut til å ha fått det på grunn av hypertensjon i 2. eller 3. trimester. Metoprolol gir tilnærmet like konsentrasjoner i serum hos mor og barn ved fødsel, og nivået hos barnet stiger en del i timene etter fødselen. Pindolol er målt i lavere konsentrasjon i navlestrengsblod enn hos mor, med et forhold på rundt 0,4-0,7 (2).

I en oversikt fra Cochrane-databasen (3) er bruk av betablokkere til gravide med mild/moderat hypertensjon undersøkt. Man har oppsummert 27 kliniske studier av betablokkere med rundt 2400 gravide, med vekt på definerte utfall for både mor og barn, som blant annet fødselsvekt, for tidlig fødsel og neonatal morbiditet, inkludert bradykardi og hypoglykemi. På grunn av indikasjonsstillingen omfatter studiene kvinner som fikk startet behandling i andre eller tredje trimester, dvs. etter organdannelsen. Konklusjonen er at man har for få data til å kunne trekke sikre konklusjoner om perinatal mortalitet. I forhold til placebo er betablokkere assossiert med et økt antall barn som er små for gestasjonsalder. Dette ble påvist hos 99 av 694 barn (14%) av mødre som fikk betablokker, mot 69 av 688 (10%) i kontrollgruppen. Betablokkere ser også ut til å gi økt forekomst av neonatal bradykardi. I de tre studiene som gjengis hvor man har registrert dette, hadde 27 av 207 barn (13%) bradykardi, mot 14 av 209 (ca. 7%) i kontrollgruppen. Neonatal hypoglykemi forekom hos 17 av 315 (ca. 5%) nyfødte i betablokkergruppen og hos 21 av 320 (ca. 6,5%) i kontrollgruppene. I de studiene som er gjort, har man brukt mange forskjellige betablokkere og gjerne sett på effekten av en betablokker i forhold til placebo eller andre typer legemidler. Fokus har gjerne vært på blodtrykkskontroll, dvs. behandlingseffekt og svangerskapskomplikasjoner hos mor, og mindre på å kartlegge andre effekter på barnet (4). Fordi det ikke finnes tilstrekkelige sammenlignende data, er det ikke grunnlag for å trekke konklusjoner om eventuell forskjell på metoprolol og pindolol. I en studie med atenolol fant man at effekten på barnet økte med behandlingsvarighet og var større jo tidligere i svangerskapet behandlingen var startet (5).

Det har vært anført at betablokkere med uttalt egenstimulerende effekt, som pindolol, kan gi mindre risiko for bradykardi enn andre betablokkere som metoprolol (6), samtidig som man kan få en viss vasodilatasjon og god blodgjennomstrømning i placenta (7), mens betablokkere som ikke er partielle agonister (eks. metoprolol) kan redusere blodgjennomstrømning i placenta (1). Det er imidlertid ikke dokumentert at det er klinisk forskjell på betablokkere i så henseende og redusert blodgjennomstrømning i uterus og placenta er sett også for pindolol i noen forsøk (8). Man antar at bradykardi og redusert vekst kan være en gruppeeffekt som opptrer i varierende grad avhengig av betablokker, behandlingslengde, dosering med mer. Fordi pindolol er en uspesifikk betareseptorantagonist kan det tenkes å binde seg til beta-2 reseptorer i glatt muskulatur i uterus. Vi har lite opplysninger om eventuell betydning av dette. En kilde nevner at propranolol i høye doser kan virke oksytokisk (fremskynde fødsel), men dette ser ikke ut til å være rapportert for pindolol (2,8). Et amerikansk oppslagsverk klassifiserer både metoprolol og pindolol i gruppe D ved bruk i 2. og 3. trimester (2), noe som innebærer at det er vist en risiko for fosterskade, men at fordelene ved behandling av mor i noen tilfeller gjør at risikoen kan aksepteres, for eksempel ved livreddende behandling eller dersom ikke andre alternativer finnes. Den svenske klassifikasjonen, i gruppe C, innebærer at midlene kan medføre risiko for fosteret uten å være direkte misdannende, og at man må være oppmerksom på risikoen for bradykardi ved forskrivning i siste trimester og i forbindelse med fødsel.

Konklusjon Betablokkere passerer placenta og kan gjenfinnes i fosterets blod. Man antar at betablokkere ikke gir økt risiko for misdannelser. Det er sett bradykardi og redusert vekst hos barn av mødre som er behandlet med betablokkere, men det er ikke avklart om det er større risiko med enkelte betablokkere enn med andre. Det er ikke vist klinisk signifikant forskjell på metoprolol og pindolol når det gjelder behandling under graviditet. Påvirkning av foster er rapportert for begge midlene, og det er ikke tilstrekkelig grunnlag for å trekke konklusjoner om eventuelle forskjeller i forekomst.

1. Dukes MNG, Aronson JK. Meylers' Side Effects of Drugs 2000;14th ed.: 590.
2. Briggs GG et al. Drugs in pregnancy and lactation 1998; 5th ed.
3. Magee LA, Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
4. Magee LA et al. The generalizability of trial data; a comparison of beta-blocker trial participants with a prospective cohort of women taking beta-blockers in pregnancy. Eur J Obst Gyn Repr Biol 2001; 94: 205-10.
5. Lydakis C et al. Atenolol and Fetal Growth in Pregnancies Complicated by Hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 541-7.
6. Drugline database (Sverige) 2001; sp. nr. 18539.
7. Lip GYH et al. Effect of atenolol on birth weight. Am J Cardiol 1997: 79: 1436-8.
8. Reprotox®. Mepindolol. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 111 expires 03/2002.