Jernmikstur og gastrointestinal irritasjon

Fråga: Spørsmålet gjelder jerntilskudd til barn med øsofagusatresi og gastrointestinal refluks. En sykehusavdeling mener å ha observert komplikasjoner knyttet til gastrointestinal irritasjon av Neo-Fer mikstur og bruker derfor den uregistrerte Sytron mikstur. For å ta stilling til hvilket preparat som skal brukes videre, ønsker avdelingen å vite om det er forskjell på preparatene når det gjelder risiko for irritasjon og arrdannelse. De er også interessert i eventuell betydning av pH-forskjeller på miksturene.

Svar: Jern har en astringerende virkning og kan gi doseavhengig gastrointestinal irritasjon, noe som også skyldes at jern oppløst i en liten væskemengde kan gi et surt miljø med pH ca. 3 (1). Jerninduserte gastrointestinale lesjoner etter bruk av jerntabletter er beskrevet også etter normale doser, forårsaket av tabletter/depottabletter i kontakt med slimhinner (1,2,3). Dette kan igjen skyldes inntak av for lite væske sammen med tabletten, inntak av tablett i liggende stilling (3) eller dårlig passasje av tabletter forbi eksisterende striktur (4). Endoskopisk påviste milde abnormaliteter med usikker klinisk betydning, er sett etter to ukers behandling med jernsulfat (12).

Flere kilder oppgir at det bør utvises forsiktighet med jern bl.a. ved gastrointestinale strikturer (5) og øsofagusforandringer (6). En gjennomgang av litteraturen, samt samtaler med Nycomed Pharma og Statens legemiddelkontroll (SLK), tyder på at dette først og fremst gjelder bruk av faste doseringsformer som tabletter og depottabletter (4,7). Vi har ikke funnet tilsvarende beskrivelser etter administrasjon av jernmikstur til barn, verken opererte pasienter eller andre. Skader/komplikasjoner etter bruk av jernmikstur er ikke kjent av SLK (4). En kilde angir at behandlingskomplikasjoner som slimhinneerosjon ikke er et problem ved bruk av mikstur (2), og at flytende jernpreparater derfor bør foretrekkes hos pasienter som er spesielt utsatt for legemiddelinduserte slimhinneskader (1,2). Toverdig jern foretrekkes som regel fremfor treverdig jern pga. bedre absorpsjon.

Sytron mikstur: Sytron mikstur inneholder natrium jernedetat, også kalt ferritetraceminnatrium. Dette er et kompleks av treverdig jern og EDTA (et chelat) som sammen danner et uionisert molekyl. Produsent er Link Pharmaceuticals, UK. Innholdsstoffene er, med unntak av et hjelpestoff, de samme som i Irostrene mikstur som tidligere var registrert i Norge. Jernet foreligger som Fe 3+ (10,11). 5 ml Sytron mikstur inneholder 190 mg natrium jernedetat, tilsvarende 27,5 mg jern. Jerninnhold pr. ml: 5,5 mg.

I Europa er det registrert relativt få preparater med innhold av natrium jernedetat (registrert i England, Sveits, Italia og Portugal), i USA ingen. I nyere litteratur synes denne jernforbindelsen å være lite beskrevet og dokumentert med hensyn på bivirkninger og toleranse sammenlignet med andre, mer vanlige jernforbindelser som sulfat, fumarat og succinat. Det finnes imidlertid referanser som omhandler bruk av natrium jernedetat som tilsetning til næringsmidler som barnegrøt, morsmelktillegg etc. Produsenten oppgir at Sytron kan blandes i vann (8) og melk, og at den spesielle jernforbindelsen medfører mindre gastrointestinale bivirkninger (9), mens en annen kilde, som også nevner natrium jernedetat, ikke skiller mellom jernsaltene når det gjelder bivirkninger (5).

Det foreligger en studie (10) som sammenligner jernsuccinat (Ferromyn, reg. i Sverige) med natrium jernedetat (Irostrene), og der formålet var å undersøke toleranse og effekt av henholdsvis toverdig jern og treverdig jern (chelatbundet) hos premature barn for å se om natriumjernedetat kunne være et alternativ til jernsuccinat med tanke på bivirkninger. Doser: Fe 2+ 9,6 mg/dag, Fe 3+ 27,5 mg/dag. Studien omfattet tilsammen 65 barn, hvorav 27 i kontrollgruppen. Forfatterne oppgir at midlene var like effektive i de dosene som var benyttet, men at gastrointestinalt ubehag var redusert i Fe 3+-gruppen.

Neo-Fer: Neo-Fer mikstur inneholder jernfumarat, dvs. toverdig jern.

pH:
pH i Sytron mikstur er ca. 2,9 (9).
pH i Neo-Fer mikstur er 4,0-5,0 (7).

Vi har ikke funnet litteratur som diskuterer eventuell betydning av pH i jernmikstur med tanke på øsofagusatresi/gastrointestinal irritasjon. Miksturen vil bli blandet med det surere mageinnholdet, som i seg selv kan gi irritasjon ved refluks.

Konklusjon: Sytron mikstur er ikke registrert i Norge, og er derfor ikke vurdert av norske myndigheter. Det er ikke vist at bruk av jernmikstur forårsaker slimhinneskader på samme måte som jerntabletter, som i noen tilfeller kan bli liggende ufortynnet og relativt i ro i gastrointestinaltraktus. Jernmikstur anbefales generelt som en egnet legemiddelform til personer som er disponert for retensjon av jerntabletter. Vanlig brukte oppslagsverk skiller ikke mellom jernforbindelsene når det gjelder mulige bivirkninger som gastrointestinal irritasjon/slimhinneerosjon. Natrium jernedetat er generelt lite omtalt i disse kildene. En referanse, samt produsenten av Sytron, oppgir at natriumjernedetat gir mindre gastrointestinalt ubehag. Vi har ikke funnet opplysninger som tilsier at miksturens pH er av betydning. Dersom avdelingen har erfart komplikasjoner i operasjonssår ved bruk av jernmikstur, bør det vurderes å gjøre Statens Legemiddelkontroll kjent med dette.

1. Lewis JH. Gastrointestinal injury due to medical agents. Am J Gastroent 1986; 81 (9): 819-34.
2. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1992; 12th ed.: 526-9.
3. Serck-Hanssen A, Stray N. Jerntablettinduserte oesophaguslesjoner. Tidsskr Nor Lægeforen 1994; 18 (114): 2129-31.
4. Statens legemiddelkontroll, pers. medd.
5. British National Formulary 1994.
6. Felleskatalog 1994/95: 777-8.
7. Nycomed Pharma, pers. medd.
8. Link Pharmaceuticals Ltd. Sytron. Product Data Sheet.
9. Link Pharmaceuticals Ltd, pers. medd.
10. Victorin LH, Olegard R. Iron in the preterm infant: A pilot study comparing Fe2+ and Fe3+ tolerance and effect. J Pediatr 1984; 105 (1): 151-2.
11. Merck Index 11th ed: 3969.
12. Laine LA et al. Effects of oral iron therapy on the upper gastrointestinal tract. A prospective evaluation. Dig Dis Sci 1988; 33 (2): 172-7.