Kombinasjon av Remeron og Seroxat samt seksuelle bivirkninger

Fråga: En mannlig pasient med kraftig panikklidelse og tilbakevendende depresjon har også symptomer på sosial fobi og delvis på agorafobi. Han har tidligere hatt god effekt av Seroxat (paroxetin), men har sluttet på grunn av seksuelle bivirkninger. Han har hatt noe effekt av Remeron (mirtazapin), men mindre enn av Seroxat. Han har hatt lite bivirkninger av Remeron. Behandlende psykiater ønsker å forsøke behandling med kombinasjon av Seroxat og Remeron i håp om at pasienten da kan klare seg med noe lavere dose Seroxat slik at de seksuelle bivirkningene blir mindre. Finnes erfaringer med kombinasjon av paroxetin og mirtazapin? Hva kan man eventuelt gjøre med de seksuelle bivirkningene av Seroxat når det anses som nødvendig å bruke preparatet tross bivirkningene?

Svar: Seksuell dysfunksjon er en kjent bivirkning av antidepressiva. Hyppigheten varierer imidlertid for ulike medikamentgrupper. For de selektive serotoninreopptakshemmerne (SSRI) er dette relativt vanlig, ifølge publiserte studier får 30-60% av pasienter som behandles med SSRI en eller annen form for legemiddelindusert seksual dysfunksjon. Behandling med mirtazapin, som har både noradrenerge og spesifikke serotonerge effekter, er derimot assosiert med lavere forekomst av seksuelle bivirkninger. Datamaterialet for mirtazapin er imidlertid mindre enn for SSRI (1).

Flere ulike tiltak for å unngå eller redusere legemiddelinduserte seksuelle bivirkninger er foreslått:

Avventing, titrering av dose
Hos noen pasienter kan symptomene avta etter noe tid, eventuelt først etter dosejustering til laveste effektive dose som samtidig reduserer bivirkningssymptomene (1). Spontan reduksjon av seksuelle bivirkninger er rapportert mot slutten av 6.-8. uke av behandlingsperioden (2).

Legemiddelfrie perioder
Hos enkelte pasienter har innføring av antidepressivafrie dager hver uke gjenopprettet seksuell funksjon på en intermitterende basis, uten at dette har redusert den antidepressive effekten. Opptil tre påfølgende legemiddelfrie dager skal ha gitt positiv effekt hos pasienter som ble behandlet med sertralin eller paroxetin, men ikke hos pasienter som ble behandlet med fluoksetin. Denne forskjellen kan muligens forklares med at paroxetin og sertralin har kortere halveringstid enn fluoksetin (1,3).

Skifte av preparat
Skifte av antidepressiv behandling fra et medikament assosiert med høy forekomst av seksuelle bivirkninger, for eksempel et SSRI-preparat eller venlafaxin, til et medikament av en annen gruppe som i mindre grad gir slik bivirkning, for eksempel nefazodon eller mirtazapin, er også beskrevet i flere mindre, ikke-randomiserte studier (1).
I en studie med 11 pasienter som hadde opplevd seksuell dysfunksjon mens de ble behandlet med SSRI-preparater, fant man at ingen av pasientene rapporterte symptomer på seksuell dysfunksjon etter seks ukers behandling med mirtazapin (30-45 mg/dag) (4).

Tilleggsbehandling/kombinasjonsbehandling
Tilleggsbehandling med legemidler som motvirker seksuell dysfunksjon (sildenafil, yohimbin m.fl.) eller kombinasjon av antidepressiva er også forsøkt. Slik kombinasjonsbehandling er ikke grundig undersøkt i randomiserte kliniske studier. Rapporter og kasuistikker har beskrevet at tillegg av flere ulike medikamenter, enten som fast medikasjon (bupropion, buspiron, mirtazapin) eller ved behov (sildenafil), til det opprinnelige behandlingsregimet kan bedre behandlingsindusert seksuell dysfunksjon (1).
Farah (2) beskriver fire kvinner som fikk seksuell dysfunksjon mens de ble behandlet med SSRI. Tilleggsbehandling med 15 mg mirtazapin ved sengetid etter minst 6-8 ukers behandling med SSRI alene, førte til gjenopprettelse av normal seksuell funksjon og lyst.
I en randomisert, placebokontrollert multisenterstudie (5) klarte imidlertid ikke Michelson og medarbeidere å vise at mirtazapin, yohimbin eller olanzapin var bedre enn placebo som tillegg til fluoksetin hos 148 kvinner med seksuelle bivirkninger. I alle gruppene, også placebogruppen, fant man at tilleggsbehandling ga moderat forbedring i de fleste mål for seksualfunksjon. Gjennomsnittlig mirtazapindose i studien var 21,3 mg daglig.


Kombinasjonsbehandling med mirtazapin og paroxetin:
Kombinasjon av paroxetin eller andre SSRI og mirtazapin for å oppnå økt behandlingseffekt synes å være lite undersøkt. I en oversiktsartikkel (6) refereres til en åpen studie der 20 pasienter med inadekvat respons etter minst fire ukers behandling med høye doser standard antidepressiva fikk mirtazapin som tilleggsbehandling. Etter ytterligere fire uker var 55% respondere mens 15% hadde avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger.

Samtidig bruk av mirtazapin og SSRI kan medføre økt risiko for at pasienten utvikler serotonergt syndrom som er en kjent bivirkning for begge medikamentene (7,8). Vi har ikke funnet dette er rapportert for kombinasjonen mirtazapin og paroxetin, men det er rapportert for kombinasjon av mirtazapin med andre SSRI (9).
Det er en mulighet for interaksjon mellom mirtazapin og paroxetin på metabolismenivå.
Begge legemidlene metaboliseres i leveren via CYP 450-enzymer. Paroxetin metaboliseres selv via CYP2D6, og er også en potent hemmer av dette isoenzymet (8). Mirtazapin metaboliseres i stor grad av CYP2D6 og CYP3A4 og i mindre grad av CYP1A2. Stoffet er også en meget svak kompetitiv hemmer av enzymene CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A. En interaksjonsstudie med friske frivillige viste imidlertid at paroxetin ikke hadde noen innvirkning på mirtazapins farmakokinetikk ved steady state (10).
Det er heller ikke mulig å forutsi hvilke doser av de to legemidlene i kombinasjon som kan forsøkes for å oppnå tilstrekkelig effekt uten at pasienten får uakseptable bivirkninger, og vi vil tilråde stor forsiktighet og tett oppfølging dersom kombinasjonen forsøkes til denne pasienten.


Konklusjon:
Seksuell dysfunksjon er en kjent bivirkning av antidepressiv behandling. Forekomsten varierer for ulike medikamenter, og er høyest for legemidler innen SSRI-gruppen. Ulike tiltak for å motvirke slike bivirkninger er foreslått i litteraturen, men disse synes ikke å være systematisk undersøkt i særlig grad. Kombinasjonsbehandling med SSRI og mirtazapin er av de tiltak som har vært forsøkt. Kombinasjon av paroxetin og mirtazapin er lite undersøkt, og kan medføre økt risiko for alvorlige bivirkninger og interaksjoner.

1. Gregorian RS et al. Antidepressant-Induced Sexual Dysfunction. Ann Pharmacother 2002; 36 (October): 1577-89.
2. Farah A.Relief of SSRI-Induced Sexual Dysfunction With Mirtazapine Treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60 (4): 260-1.
3. Gagnon M, Layton S. Sexual Dysfunction and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (letter). Biological Psychiatry 1998; 44 (5): 374.
4. Koutouvidis N et al. The use of mirtazapine in a group of 11 patients following poor compliance to selective serotonin reuptake inhibitor treatment due to sexual dysfunction. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14 (4): 253-5.
5. Michelson D et al. Mirtazapine, yohimbine or olanzapine augmentation therapy for serotonin reuptake-associated female sexual dysfunction: a randomized, placebo controlled trial. J Psychiatric Res 2002; 36: 147-52.
6. Lam RW et al. Combining Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Review. J Clin Psychiatry 2002; 63 (8): 685-93.
7. Hernández JL et al. Severe Serotonin Syndrome Induced by Mirtazapine Monotherapy. Ann Pharmacother 2002; 36 (April): 641-3.
8. GlaxoSmithKline AB. Produktresumé for Seroxat (svensk), www.mpa.se, oppdatert 26. august 2002.
9. Demers JC, Malone M. Serotonin Syndrome Induced by Fluvoxamine and Mirtazapine. Ann Pharmacother 2001; 35 (Oct.): 1217-20.
10. Organon AS. Preparatomtale (SPC) for Remeron, www.legemiddelverket.no, oppdatert 21. mars 2002.